2型糖尿病短期強化治療后應用甘精胰島素聯合西格列汀的臨床效果

陳凱庭 安艷榮 董學勤 劉一然 李紅巖 張曉青 高穎 譚宓 苗翠曉

(石家莊市第一醫院內分泌科三病區，河北 石家莊 050011)

2型糖尿病的主要病理機制表現為胰島素抵抗和胰島素分泌不足，雖治療藥物眾多，但效果不一，選擇何種藥物治療2型糖尿病是當前臨床研究的熱點。近年來，臨床采用胰島素強化治療可以顯著的恢復胰島β細胞功能，緩解高血糖癥狀，但是較多患者由于工作或生活原因，不能堅持長期強化而被迫中斷治療，或者經強化治療后胰島功能較前好轉，不需要長期強化治療胰島素強化，故在短期強化治療結束后需要進行院外調整降糖藥物進行管控治療〔1，2〕。甘精胰島素通過皮下注射24 h內可以維穩血藥水平，作為長效胰島素類似物，很大程度上降低患者的低血糖狀態，尤其降低夜間低血糖的風險，且每日注射一次，為患者帶來很大便利〔3〕。西格列汀為一種新型雙相調節降糖藥物，通過調節胰島素和胰高血糖素的分泌，控制血糖水平〔4〕。目前國內外對短期強化治療2型糖尿病后，在院外后續治療方案中應用治療的研究尚較少。本研究旨在觀察甘精胰島素聯合西格列汀在治療2型糖尿病患者短期強化治療后的降糖效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年8月至2018年2月河北省石家莊市第一醫院收治的2型糖尿病短期(2 w)門冬胰島素泵強化治療結束后進行院外治療患者142例。納入標準：①符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病的診斷標準〔5〕；②無急性并發癥；③入組前未采用甘精胰島素、西格列汀治療者；④接受短期強化治療后血糖好轉者；⑤對本次研究完全知情，并且自愿參加者。排除標準：①1型糖尿病；②合并肝腎等重要臟器功能不全者；③合并感染者；④合并腦血管事件者；⑤合并腫瘤、血液病者流；⑥藥物禁忌證者。以上患者隨機分為觀察組和對照組各71例。本研究經由醫院倫理委員會批準后進行。觀察組男39例，女32例；年齡37～49歲，平均(42.08±5.25)歲；體重指數(BMI)為22.54～26.65 kg/m2，平均(23.63±2.33)kg/m2。對照組男38例，女33例；年齡39～50歲，平均(42.54±4.71)歲；BMI為22.22～26.53 kg/m2，平均(23.23±2.47)kg/m2。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 患者入院后暫不給予降糖治療，記錄指尖空腹及三餐后2 h血糖(2 h PG)。入院后的第2天，在禁食8～10 h后，空腹抽取糖化血紅蛋白(HbA1c)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α。于上午8點空腹行75 g葡萄糖耐量試驗，同步測定空腹、餐后1 h、2 h、3 h的胰島素和C肽。隨后行門冬胰島素泵強化治療：采用MMT-712型美國美敦力胰島素泵經導管皮下輸注0.4～0.6 U/(kg·d)門冬胰島素的基礎量，剩下的劑量根據血糖控制情況合理調整餐前追加量，監測患者的空腹血糖(FPG)與2 h PG(FPG達標目標為4.0～7.0 mmol/L；2 h PG為7.0～10.0 mmol/L)，連續治療14 d。

胰島素泵強化治療2 w后，均于當日停胰島素泵后晚間睡前皮下注射0.2～0.5 U/(kg·d)甘精胰島素(北京賽諾菲制藥有限公司，規格：3 ml：300 U，國藥準字J20140052)，聯合飯前50 mg/次阿卡波糖片(拜耳醫藥有限公司·中國北京，規格：50 mg/片，國藥準字H19990205)，3次/d。每隔3 d監測患者1次FPG與2 h PG，根據指標情況適時調整甘精胰島素劑量。觀察組則在對照組在給予甘精胰島素基礎上聯合口服100 mg/d西格列汀(杭州默沙東制藥有限公司；規格：100 mg，國藥準字J20140095)，1次/d，連續治療3個月進行療效分析。兩組均進行糖尿病常規護理。

1.3觀察指標 觀察兩組治療期間的血糖指標、C肽水平、炎性因子變化及不良反應情況。①采用葡萄糖氧化酶法測定FPG、HbA1c；②采用放射免疫法測定C肽水平，同時計算C肽與血糖的比值(C肽/血糖)；③采用患者早晨空腹靜脈血4 ml，經離心(3 000 r/min，5 min)處理后，采用酶聯免疫吸附法檢測炎癥因子指標，包括hs-CRP、IL-6、TNF-α。④兩組低血糖事件及不良反應情況。

1.4統計學處理 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗，χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后血糖指標變化比較 治療1 w后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c較治療前無明顯變化(P>0.05)。治療3個月后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組以上血糖指標水平改善效果明顯優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖與胰島功能相關指標變化比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05，下表同

2.2兩組治療前后C肽/血糖水平變化比較 治療3個月后行C肽釋放實驗，兩組不同時間點的C肽/血糖水平均較治療前明顯上升，且觀察組的同時間點C肽/血糖水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后血清炎癥因子比較 治療3個月后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前均顯著降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子比較

2.4兩組治療期間不良反應情況比較 觀察組發生2例上感樣不適反應，發生率為2.82%；對照組發生6例餐前低血糖癥狀，2例上感樣不適反應，發生率為11.26 %，兩組不良反應發生率差異有統計學意義(χ2=3.872，P=0.049)。兩組進食后均好轉，未見其他肝腎功能損害等不良反應。

3 討 論

我國屬于糖尿病多發國家之一，糖尿病患病率位居世界第二，其中2型糖尿病患者占糖尿病總人數的95%以上〔6〕。2型糖尿病患者的血糖長期維持較高水平，容易誘發心血管疾病。2型糖尿病已成為心血管疾病的第一致病因素，嚴重威脅人類健康〔7〕。很多文獻報道早期胰島素泵強化治療2 w至3個月后能顯著改善2型糖尿病高血糖癥狀，并模擬生理胰島素水平變化，可以短期控制高血糖癥狀，減輕對β細胞糖毒性，一定程度上恢復受損的胰島功能，逆轉葡萄糖低感知反應〔8,9〕。但是部分患者由于工作或生活原因，經2 w強化治療后不能堅持而被迫中斷治療，或經強化治療后胰島功能較前好轉，不需要長期強化治療，故在短期強化治療結束后需要進行院外調整降糖藥物進行進一步管控治療。

2型糖尿病主要表現為胰島素分泌不足，或胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏的臨床狀態〔10〕。Scott〔11〕研究表明，晚期2型糖尿病患者的胰島β細胞會減少，甚至消失，而此時不斷使用抗糖尿病藥物治療會進一步加重損傷β細胞，導致血糖水平不斷上升，最終發展為葡萄糖的毒性作用，故早期糖尿病治療應著重保護和恢復胰島β細胞正常的分泌功能，可以通過補充外源性胰島素與增強內源性胰島素分泌。甘精胰島素因其吸收緩慢的特征及作用時間長達24 h，故在皮下注射后釋放與吸收入血也緩慢，故糖尿病患者每天定時皮下注射一次也可以較好地滿足基礎胰島素作用，避免FPG與餐前發生低血糖癥狀〔3，12〕。但是2型糖尿病為慢性疾病，隨著病程延長而會加重病情，單一降糖藥物很難達到較好的控制與治療的效果。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制劑，其結構類似寡糖，可在小腸上部細胞刷狀緣處和寡糖競爭而與α-葡萄糖苷酶可逆地結合，抑制各種α-葡萄糖苷酶的活性，減慢淀粉、蔗糖分解成葡萄糖的速度，因此緩解餐后高血糖，降低血糖〔13〕。長期服用阿卡波糖，可降低FPG和HbA1c水平。而西格列汀提高抑制二肽基肽酶活性發揮降糖作用，可以延遲胃排空，增強患者的飽腹感而控制體質量〔4〕。同時通過提高促胰島素分泌多肽和胰高血糖素樣肽-1水平來調節血糖，保護胰島β細胞的功能，降低機體對胰島素的需求量，是一種雙相調節降糖藥物〔14〕。亞洲患者口服西格列汀能夠降低FPG和2 h PG水平〔4〕。Terauchi等〔15〕研究表明，應用胰島素短期強化治療2型糖尿病血糖控制不佳者，補充西格列汀可以降低HbA1c，降低低血糖發生率，延緩并發癥發生，而口服用藥也提高了患者依從性，達到較好的降糖效果。C肽是由胰島β細胞分泌的連接肽，不與胰島素發生交叉反應，與胰島素有共同的前體胰島素原，同時C肽不容易被肝臟降解。但是正常人的血糖越高對應的C肽水平會也越高，故單獨的C肽水平不能準確地反映胰島素功能好轉，若采用C肽/血糖的比值就能排除以上的影響因素。故C肽/血糖水平可以評估內源性胰島素水平，準確反映胰島細胞的功能，間接反應胰島β細胞的分泌功能〔16〕。本研究提示聯合西格列汀可以進一步改善患者的血糖水平，改善胰島素功能。

近年來，越來越多的報道證實2型糖尿病患者也由細胞因子介導的一種慢性炎癥性疾病，炎癥作用在2型糖尿病的發病中起到一定的促進作用〔17,18〕。hs-CRP是炎癥反應的敏感性指標，糖尿病患者機體中hs-CRP水平會明顯上升；IL-6是有多種細胞產生的多功能細胞因子，在炎癥反應中具有重要地位；IL-6激活的急性反應是2型糖尿病胰島素抵抗形成的重要一環；TNF-α經由巨噬細胞分泌，作用IL-1、IL-6等特殊受體，參與炎癥過程，同時與2型糖尿病胰島素抵抗形成也有一定關聯。本研究提示聯合西格列汀可以降低炎性作用，可能歸因于胰島素抵抗作用減弱與胰島β細胞恢復有關〔19，20〕。本研究提示補充西格列汀具有良好的安全性，預后較好。此外，觀察組發生無餐前低血糖，而對照組發生6例餐前低血糖癥狀。這是歸因于西格列汀藥物作用中胰高血糖素樣肽-1可以靶向特異性的刺激胰腺分泌葡萄糖依賴性胰島素，在血糖水平正常時而沒有生理活性作用，這是導致口服西格列汀降糖不會降低血糖水平，或者發生低血糖的重要原因〔12，21〕。

綜上，甘精胰島素聯合西格列汀治療效果優于甘精胰島素聯合阿卡波糖，可以明顯降低2型糖尿病短期強化治療后血糖水平，減弱胰島素抵抗，增強胰島素分泌，減輕患者炎性反應，安全性良好。