血清腫瘤壞死因子受體6對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并呼吸衰竭患者轉歸的影響

梁昌芬 林鏡明 朱勇德 李鎮 鄧托

(海南省第三人民醫院 1急診科，海南 海口 572000；2呼吸內科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不完全可逆氣流持續受限為特點的慢性呼吸系統疾病，發病率高，致病因素復雜，預防和治療困難，尤其急性加重期的(AE)COPD老年患者，可引發急性肺損傷，進而出現呼吸衰竭，甚至死亡。研究表明，細菌或病毒感染是AECOPD疾病發生的主要誘因，與機體腫瘤壞死因子(TNF)-α、中性粒細胞等多種炎癥因子密切相關〔1〕。TNF-α通過與靶細胞上可溶性TNF受體(TNFR)結合，釋放大量炎癥因子，促進機體細胞凋亡，導致炎性細胞浸潤肺部組織，形成AECOPD疾病。腫瘤壞死因子受體-6(DcR3)是在TNFR家族中新發現的一種可與TNF-α特異性結合的特殊細胞凋亡抑制劑，與TNF-α結合形成的TNF-DcR3復合物不能介導細胞因子傳遞凋亡信號，通過抑制TNF-α與靶細胞結合調控機體炎癥水平，已被證明在自身免疫、腫瘤免疫、抗病毒免疫和移植免疫中起重要作用〔2〕，但對老年AECOPD合并呼吸衰竭患者的影響尚不清楚。本研究擬分析DcR3在老年AECOPD合并呼吸衰竭患者血清中的表達水平及其對預后轉歸的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年3月至2017年3月收治的老年AECOPD患者134例，按照是否并發呼吸衰竭分為呼吸衰竭組65例和非呼吸衰竭組69例，其中呼吸衰竭組男35例，女30例，年齡61～85〔平均(70.58±6.34)〕歲；非呼吸衰竭組男37例，女32例，年齡60～83〔平均(70.19±5.85)〕歲。按照慢性阻塞性肺疾病全球倡儀(GOLD)分級標準分為：Ⅱ級31例，Ⅲ級66例，Ⅳ級37例。另取同期體檢健康志愿者60例為對照組，其中男33例，女27例，年齡60～84〔平均(71.02±6.23)〕歲。3組年齡、性別無顯著差異(P>0.05)。

1.2納入與排除標準 納入標準：①經《慢性阻塞性肺疾病診治指南》〔3〕確診為AECOPD，其中呼吸衰竭診斷標準為動脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg，或伴有動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg〔4〕；②臨床資料完整；③簽署知情同意書。排除標準：①合并肝、腎等重要器官嚴重病變；②合并惡性腫瘤、血液系統病變、呼吸系統等嚴重感染；③合并精神系統異常。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.3臨床基本資料收集 采用全自動生化分析儀檢測入院時血清白蛋白(Alb)、C反應蛋白(CRP)；采用肺功能測定儀檢測第1秒用力呼吸容積占預計值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼吸容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；采用血氣分析儀檢測PaO2和PaCO2。對照組數據均于體檢當日獲取。

1.4血清相關炎癥因子測定 采用酶聯免疫吸附試驗檢測入院時血清白細胞介素(IL)-8、TNF-α、DcR3水平，所用試劑盒均購自上海聯邁生物工程有限公司。

1.5隨訪 出院后1年時間內進行隨訪，統計生存與死亡情況，以發生死亡判定為預后不良。

1.6統計學分析 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗、COX回歸分析、方差分析。

2 結 果

2.1基本臨床資料 呼吸衰竭組Alb、FEV1%、FEV1/FVC、PaO2水平顯著低于非呼吸衰竭組和對照組(P<0.05)，且非呼吸衰竭組顯著低于對照組(P<0.05)；呼吸衰竭組CRP、PaCO2水平顯著高于非呼吸衰竭組和對照組(P<0.05)，且非呼吸衰竭組CRP水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 3組研究對象基本臨床資料

與對照組相比:1)P<0.05；與非呼吸衰竭組相比:2)P<0.05；下表同

2.2血清相關炎癥因子比較 呼吸衰竭組血清IL-8、TNF-α、DcR3水平顯著高于非呼吸衰竭組和對照組(P<0.05)，且非呼吸衰竭組顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 3組研究對象血清相關炎癥因子比較

2.3影響老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良預后的危險因素 以老年AECOPD合并呼吸衰竭患者是否發生死亡為因變量，以性別、年齡、GOLD分級、Alb、CRP、FEV1%、PaO2、PaCO2、IL-8、TNF-α、DcR3為自變量行COX回歸分析，單因素分析顯示，Alb、FEV1%、PaO2、IL-8、TNF-α、DcR3水平均是影響老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良預后的危險因素(P<0.05)；多因素分析顯示TNF-α、DcR3水平是影響老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響老年AECOPD合并呼吸衰竭患者不良預后的危險因素

3 討 論

AECOPD致病原因復雜，遺傳、吸煙、環境污染、化學物質、呼吸道感染等均可誘導發生，其中由感染導致的人體氣道炎癥失衡是其發生的主要因素〔5〕。研究表明，感染可導致AECOPD患者氣道出現高炎癥水平，刺激機體產生氧化應激反應，釋放炎癥因子，引起氣道壁黏膜充血水腫、氣道塌陷，阻塞氣道影響通氣功能，致使氣道重塑、氣道壁增厚，造成CO2潴留和頑固性低氧血癥，最終并發呼吸衰竭〔6〕。TNF-α是由單核細胞、巨噬細胞及星狀細胞、內皮細胞等分泌的一種具有促炎作用的免疫調節因子，生物活性廣泛，可刺激人體氣道平滑肌細胞大量釋放具有收縮平滑肌功能的內皮素-1，引起氣道細胞增殖，發生氣道重建〔7〕。Singh等〔8〕研究顯示，TNF-α作為AECOPD患者機體免疫應答的重要介質，可大量釋放炎性細胞因子、活性氧自由基、脂類及蛋白水解酶，引起炎性細胞浸潤，誘導黏附因子釋放，促進組織纖維增生，影響血管內皮細胞通透性，破壞肺結構。雷小婷等〔9〕研究顯示，高水平的TNF-α可引起體內炎癥加劇，導致AECOPD患者咳痰量增加，WBC計數水平上調，炎性因子IL-8釋放量增加，進而破壞溶酶體引起溶酶體酶大量釋放，對肺泡細胞造成損傷，誘發呼吸衰竭產生。本研究提示AECOPD疾病可能導致老年患者炎癥因子水平升高。

在AECOPD合并呼吸衰竭疾病發病過程中，機體自身調節系統為對抗炎癥介質保持自身穩態，勢必會產生一系列抗炎介質來抑制氣道炎癥，控制疾病進程，其中以抗炎介質DcR3較為有效〔10〕。DcR3是定位于人類染色體20q13.3上的表面受體，可與TNF家族配體FasL、LIGHT及TNF樣配體1A結合，負調控細胞凋亡，在某些腫瘤疾病中高表達〔11〕。潘留蘭等〔12〕研究表明，DcR3可使巨噬細胞趨向具有抗炎特性的M2表型，減少抗炎細胞因子分泌；還可阻斷LIGHT與淋巴毒素受體介導的細胞凋亡信號傳導過程，激活樹突狀細胞，參與細胞免疫調節，使Th2/Th1平衡向Th2反應傾斜，抑制T細胞趨化性。Chen等〔13〕研究表明，DcR3序列缺少跨膜結構域，可阻斷TNF-α的生物學活性，降低促炎因子產生，下調機體炎癥水平。但Edfeldt等〔14〕研究表明，DcR3是免疫反應的多功能調節劑，一方面可能參與免疫抑制，另一方面可能具有促炎功能，可促進內皮細胞分泌細胞間黏附分子和IL-8等炎癥因子。本研究提示老年人AECOPD合并呼吸衰竭疾病的發生可能引起血清中DcR3水平的升高，與Felix等〔15〕研究結果一致。進一步分析顯示，血清DcR3水平可能與老年AECOPD合并呼吸衰竭患者預后轉歸有關。