血清緩激肽與同型半胱氨酸用于預測老年輕度認知功能障礙患者進展為阿爾茨海默病的臨床價值

林哲 宋曉鼎 曾永婷

(海南省人民醫院，海南 海口 570311)

阿爾茨海默病(AD)是一種神經系統的退行性疾患，患者伴有認知功能、行為失常〔1〕。患有輕度認知功能障礙(MCI)的老年人罹患AD的風險升高〔2〕。有報道顯示〔3〕，65歲以上的人，MCI的發病率為10%～20%，且每年約有12%的患者可進展為AD。由于MCI患者的早期表現不明顯，不易引起關注，同時臨床尚缺少評價其進展為AD的特異性手段，因此會導致一部分患者錯過最佳干預階段。所以，研究有效評價MCI進展為AD風險性的指標，有利于對患者進行早期識別，并及時采取干預措施，延緩疾病進展。研究顯示〔4〕，緩激肽(BK)能夠影響動物的注意力、計算力、定向力、回憶能力，其水平升高能夠導致大鼠發生神經的退行性變，因此推測其可能是MCI進展為AD的危險因素。同型半胱氨酸(Hcy)能夠促進大腦發生動脈粥樣硬化，導致大腦發生認知功能降低，高Hcy血癥也是MCI發生的危險因素之一〔5〕。由于血清BK和Hcy水平升高均可能與大腦認知功能有關，本研究探討二者聯合檢測用于MCI進展為AD的臨床預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 將海南省人民醫院神經內科于2014年4月至2015年4月收治的78例MCI患者作為MCI組，男42例，女36例；年齡61～82〔平均(74.67±4.95)〕歲；病程1.2～2.7〔平均(1.83±0.26)〕年。采用臨床失智評分量表(CDR)、日常生活能力評分(ADL)、簡易精神狀態檢查量表(MMSE)、全面衰退量表(GDS)對MCI患者進行認知能力評估，并隨訪2年。其中CDR評分越低提示功能越好，ADL評分、MMSE評分、GDS評分均為評分越高功能越好。隨訪期內有18例患者發展為AD，即AD組；另60例患者為穩定的MCI患者，即穩定組；另選同期在我院進行體檢認知功能正常者82例作為對照組，男46例，女36例；年齡63～82〔平均(74.82±4.53)〕歲。納入標準：MCI患者均符合Peterson制定的MCI 診斷標準〔1〕；AD患者均符合美國國立神經病語言障礙粗重研究所(NINCDS)和AD及相關疾病協會(ADRDA)關于AD的診斷標準；能夠配合完成認知功能檢查；對照組研究對象的MMSE評分≥28分；CDR評分為0，且日常生活功能正常。排除標準：具有嚴重精神疾患者；不能配合完成隨訪者；具有嚴重的頭部外傷史；長期服用抗精神病藥物的患者；患有其他影響認知功能的疾病者。本研究方案已經本院倫理委員會備案并通過審批，且研究對象或其家屬均簽署了知情同意告知書。

1.2方法 血清BK水平：分別于入組后第1天，隨訪1年和隨訪2年時，于清晨患者空腹時，抽取3 ml肘靜脈血于1∶9檸檬酸鈉抗凝管內，搖勻。3 000 r/min進行離心5 min后取上層血清于EP管內，-80℃下保存集中待測。測定方法采用生物素雙抗體夾心酶聯免疫吸附法。血清Hcy水平：分別于入組后第1天，隨訪1年和隨訪2年時，于清晨患者空腹時，抽取3 ml肘靜脈血于無抗凝劑的干燥管內，3 000 r/min進行離心5 min后取上層血清于EP管內，-80℃下保存集中待測。測定方法采用免疫透射比濁法。上述操作均嚴格按照操作說明進行。

1.3統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析、χ2檢驗；運用 Logistic 回歸擬合BK，Hcy聯合預測模型并繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估預測價值，采用Hanley-McNeil方法比較ROC曲線下面積(AUC)。

2 結 果

2.1一般資料 通過組間比較分析結果顯示，MCI組和對照組的性別、年齡及BK和Hcy水平均無統計學差異(P>0.05)，但CRD評分、ADL評分、MMSE評分、GDS評分的差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2AD組、穩定組和對照組血清BK及Hcy水平比較 在2年的隨訪期內，MCI組有18例發展為AD。AD組基線BK和Hcy水平均顯著高于穩定組和對照組(P<0.05)，且在隨訪1年和2年時亦均顯著高于穩定組與對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 AD組、穩定組和對照組血清BK及Hcy水平比較

與穩定組比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

2.3血清BK、Hcy水平單獨及聯合診斷效能 采用ROC曲線分析血清BK、Hcy水平對MCI進展為AD的診斷價值。隨后以AD疾病的發生情況(賦值：發生=1，未發生=0)為因變量，以血清BK、Hcy水平為自變量，進行Logistic回歸分析，得到回歸方程為Logit(P)=2.674+0.726 BK+0.795 Hcy，模型中概率值變量pre-1=1/{1+exp〔-Logit(P)〕}。并根據Logistic回歸模型中的概率值pre-1擬合聯合ROC曲線。結果顯示，血清BK>19.56 U/L，Hcy>16.78 μmol/L為MCI進展為AD的臨界水平，如圖1所示。

此外，聯合診斷的靈敏度顯著高于血清BK、Hcy單獨檢測；準確度亦顯著高于血清BK、血清Hcy單獨檢測，見表3。

圖1 血清BK、Hcy水平單獨及聯合診斷ROC曲線分析

表3 不同診斷方法診斷效能比較

3 討 論

MCI是處于正常老齡化和癡呆之間的過渡狀態，并有向AD發展的趨勢〔6～8〕。AD既影響老年人的生存質量，也為照料者增加負擔，由于社會的老齡化日益嚴重，AD也已經成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后威脅人類生命健康的第三大原因〔9，10〕。由于晚期AD多已發生不可逆的病理生理變化，干預效果不理想，為此研究預測MCI發展為AD的指標有利于早期發現并及時采取干預措施，從而延緩甚至避免AD的發生，以減輕老年人及照料者的負擔，提高老年人的生存質量。BK主要存在于組織中，以自分泌、旁分泌方式發揮生理作用〔11〕。有學者發現〔4〕，AD患者的血清BK水平與其認知功能呈負相關性(P<0.05)。本研究結果顯示，血清BK水平升高，可能是MCI進展為AD的危險因素。其單獨用于預測AD的發生靈敏度較低，容易造成漏診率增加，不利于早期發現并及時采取干預措施。高水平的Hcy可損傷血管內皮細胞，破壞機體的凝血和纖溶平衡，導致機體發生脂代謝紊亂，發生動脈粥樣硬化，間接導致患者發生認知功能損害，甚至帶來進展性或持久的認知或神經功能障礙〔5〕。蔡穎源等〔12〕通過Logistic回歸分析確定血清Hcy水平與癡呆風險及其嚴重程度的相關性，發現高Hcy水平是重度癡呆的獨立危險因素(OR=1.41，95%CI：1.25～1.58，P<0.001)。本研究與于建平等〔13〕研究結果類似，高水平的Hcy可作為MCI進展為AD的預測指標之一。進一步分析診斷效能發現，其預測AD的特異度相對較低。

血清BK和Hcy水平均于MCI進展為AD有相關性，但二者單獨應用于預測AD的發生均存在一定的假陽性和假陰性。本文通過聯合檢測分析診斷效能發現，二者聯合檢測對于MCI進展為AD具有臨床預測價值。總之，血清BK水平及Hcy水平均于MCI進展為AD具有密切聯系，且二者聯合檢測用于預測的特異度和靈敏度均較單獨檢測有所提高，可為臨床預測AD提供參考依據。