普外科疾病合并靜脈血栓栓塞癥患者圍術期的治療

宋輝 梁杰雄 曹廣 侯迎晨 陶振洲

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)。在普外科收治的既往存在VTE、需要進行手術的患者是一類特殊人群，以往的報道，在無預防措施時，普外科手術VTE的發生率高達10%～40%[1]，而普外科合并VTE的患者，因已經明確有DVT和或PE病史，按照Caprini評分標準[2]進行風險評估屬于中、高危人群，進行大型手術時，發生致死性PE的發生率更可高達5%[3]。同時由于應用抗凝藥物，圍術期出血發生率更可高達2.5%～3.0%[4-6]，因此，普外科醫師需要研究如何在完成普外手術后預防血栓復發的同時又減少出血風險，確保患者圍術期安全。

資料與方法

1.研究對象 本研究為回顧性研究，不干預臨床診治過程。(1)納入標準：2013年1月至2019年1月，在北京安貞醫院進行普外科疾病手術、術前曾明確診斷VTE的患者。(2)排除標準：3個月內有腦梗死、腦出血或心肌梗塞病史；嚴重的腎功能不全；患凝血障礙疾病；既往應用抗凝藥物有出血史的；急診手術；同時患有其他需要華法林或新型口服抗凝藥的疾病。

本組患者年齡18～86歲，平均(56.8±6.1)歲。共納入162例，排除13例，最終入選149例。分為四組：術前未服任何抗凝藥物的14例，華法令抗凝無橋接組27例，華法令抗凝橋接組87例，新型口服抗凝藥21例。

圍術期無死亡病例。11例下腔靜脈濾器及5例髂靜脈支架患者圍術期濾器及支架內血流通暢。隨訪至術后30 d。

2.研究方法 (1)所有DVT及PE患者術前均行靜脈彩超檢查及核素肺通氣灌注顯像，HGB、PLT、PT+A(出凝血時間PT、國際標準化比值INR)、易栓癥(纖維蛋白原定量、纖溶酶原活性測定、蛋白C活性測定、蛋白S活性測定、抗凝血酶Ⅲ活性、狼瘡抗凝物試驗)，術后均復查靜脈彩色超聲，如果術后發現新發DVT，復查核素肺通氣灌注顯像及肺動脈CTA檢查。

(2)VTE風險評估：依據危險因素將我科合并VTE病史的患者進行危險分層(表1)。

表1 具有VTE病史患者血栓危險分層

(3)圍術期抗凝：我科依據患者的危險分層，確定圍術期的抗凝方案：低風險不予橋接抗凝，穿醫用彈力襪或靜脈壓力泵治療、抬高患肢、術后早期離床活動；中等風險的患者依據其手術風險及出血風險決定是否橋接抗凝，低出血風險給予橋接抗凝，中高出血風險穿醫用彈力襪或靜脈泵治療、抬高患肢、術后早期離床活動，高風險給予橋接抗凝。①A橋接組：橋接組是指應用低分子肝素在圍術期停用華法令后繼續抗凝。具體方法：術前5 d停用華法林，術前72 h開始皮下注射低分子肝素(伊諾肝素)，劑量為0.6 mL/12 h，體質量＜45 kg或年齡＞80歲為0.4 mL/12 h。術前24 h停用低分子肝素，復查INR，如＜1.2即可如期手術，如大于1.2，推遲24 h復查INR直至＜1.2方可手術。術后24～48 h恢復低分子肝素抗凝，根據消化道功能恢復華法林抗凝，重合48 h后停用低分子肝素，此后復查INR直至達到抗凝標準。

②B無橋接組：即術前停用華法令、術后加用華法令，期間不加用低分子肝素抗凝。具體方法：術前5 d停用華法林，復查INR，如＜1.2即可如期手術，如＞1.2，推遲24 h復查 INR，直至＜1.2方可手術。術后根據消化道功能恢復華法林抗凝，復查INR直至達到抗凝標準。

術前未服抗凝藥的患者，一般圍術期不予抗凝治療。

術前服新型口服抗凝藥患者：一般出血風險手術：術前48 h停用，高出血風險手術：術前72 h停用，術后24～48 h根據消化道功能及出血風險恢復口服。

術前未服抗凝藥組、術前華法令抗凝無橋接組、新型口服藥組均于術前即開始穿醫用彈力襪、術中術后抬高患肢，術后盡早離床活動。

(4)出血：參照GUSTO出血分級標準：少量出血＜400 mL，不需要特殊處理、可自行吸收；中等量出血為出血量＞400 mL且＜800 mL，需要停用抗凝，給予保守治療；大量出血為HGB下降2G以上，包括切口出血、手術創面出血，顱內出血、消化道出血，增加手術復雜程度，需要急診處理，或二次手術。出血時復查PLT、PT及INR。

表2 基線資料比較[±s，n(%)]

表2 基線資料比較[±s，n(%)]

注：#手術分級：一級手術：疝無張力修補術、乳腺腫物切除、體表腫物切除、甲狀腺部分切除術；二級手術：膽囊切除術、胃大部切除術、乳腺癌改良根治術、甲狀腺癌根治術、膽總管探查術、腹腔鏡下疝修補術；三級手術：結直腸癌根治術、胃癌根治術、肝部分切除術

項目 總數(n＝149)術前無抗凝(n＝14)華法令抗凝無橋接抗凝(n＝27橋接抗凝(n＝87)新型口服抗凝藥組(n＝21) P值年齡/歲 56.8±6.1 59.6±7.6 55.7±5.8 60.3±7.3 62.4±6.6 0.980男性 78(52.3) 8(57.1) 17(63.0) 44(50.1) 9(43.9) 0.607高血壓 34(22.8) 2(14.3) 5(18.5) 23(26.4) 4(19.0) 0.098糖尿病 10(6.7) 1(7.1) 2(7.4) 6(6.9) 1(4.8) 1.000冠心病 17(11.4) 1(7.1) 3(11.1) 10(11.5) 3(14.3) 0.969惡性腫瘤 27(18.1) 0 3(11.1) 24(27.6) 0 ＜0.001易栓癥 16(10.7) 0 2(7.4) 13(14.9) 1(4.8) 0.049手術分級#一級 33(22.1) 3(21.4) 6(22.2) 19(21.8) 5(23.8)二級 49(32.9) 5(35.7) 9(33.3) 28(32.2) 7(33.3) 0.769三級 67(45.0) 6(42.9) 12(44.4) 40(46.0) 9(43.9)腔鏡手術 98(65.8) 8(57.1) 18(66.7) 61(70.1) 11(52.4) 0.186麻醉時間＞120 min 75(50.3) 7(50) 14(51.9) 45(51.7) 9(43.9) 0.688術前化療并PICC置管 9(6.0) 0 1(3.7) 8(9.2) 0 0.038 DVT上肢 9(6.0) 1(7.1) 3(11.1) 3(3.4) 2(9.5) 0.221下肢中央型 22(14.8) 0 0 20(23.0) 2(9.5) ＜0.001外周型 37(24.8) 4(28.6) 16(59.3) 11(12.6) 6(28.6)混合型 31(20.8) 0 0 28(32.2) 3(14.3)肌間靜脈叢 14(9.4) 6(42.9) 7(25.9) 0 1(4.8)DVT及PE均有 33(22.1) 0 2(7.4) 30(34.5) 1(4.8) ＜0.001下腔靜脈濾器 11(7.4) 0 2(7.4) 8(9.2) 1(4.8) 0.494髂靜脈支架 5(3.4) 0 0 4(4.6) 1(4.8) 0.592 VTE＜3個月 36(24.2) 0 0 36(31.4) 0 ＜0.001 3～12個月 71(47.7) 3(21.4) 6(22.2) 47(54.0) 15(71.4)＞12個月 42(28.2) 11(78.6) 21(77.8) 4(4.6) 6(28.6)以往已有復VTE 14(9.4) 0 3(11.1) 9(10.3) 2(9.5) 0.638 VTE復發風險低風險 38(25.5) 14(100) 18(66.7) 0 6(28.6) ＜0.001中等風險 74(49.7) 0 9(33.3) 50(57.5) 15(71.4)高風險 37(24.8) 0 0 37(42.5) 0

3.統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件分析。計量資料以均數±標準差表示，三組間比較采用方差分析。計數資料以頻數(率)表示，采用χ2檢驗或Fisher’s精確法。多因素分析采用Logistic多元逐步回歸。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.病例分組及基線資料 將149例分為術前無抗凝組(n＝14)，華法令抗凝圍術期無橋接組(n＝27)、橋接組(n＝87)，新型口服藥組(n＝21)相比，年齡、性別、是否合并高血壓、糖尿病、冠心病、手術分級、是否為腔鏡手術、麻醉時間是否＞120 min差異無統計學意義(P＞0.05，表2)。因此本研究組間數據具有可比性。

2圍術期不良事件 (1)全部患者中圍術期血栓復發8例(5.4%)，其中無橋接組6例，4例為小腿肌間靜脈叢血栓，1例為髂靜脈血栓、并有新發亞段肺栓塞，1例為股靜脈及以遠血栓，橋接組2例，1例為小腿肌間靜脈叢血栓，1例為腘靜脈及以遠血栓，并有新發亞段肺栓塞，無橋接組的血栓復發率(9.7%)高于橋接組(2.3%)，差異有統計學意義(P＜0.05，表3)，全部患者圍術期無發生于段以上肺栓塞病例。

(2)全部患者中圍術期出血17例(11.4%)，其中少量及中等量出血為14例(9.4%)，與手術相關的大出血共3例(2.0%)。無橋接組與橋接組的出血率差異無統計學意義(P＞0.05，表3)。

大出血的3例患者中，1例經腹腔鏡膽囊切除術后臍部Trocar孔處腹壁小動脈活動性出血，急診行手術予以結扎止血，術后正常恢復抗凝。1例行直腸癌根治術(麥氏手術)后會陰部創面滲血，予紗布填塞止血，最終保守治療成功。1例經腹腔鏡膽囊切除術后膽囊床滲血，急診行開腹止血，術后正常恢復抗凝。

(3)80歲以上低分子肝素0.6 mL/24 h或0.4 mL/12 h橋接抗凝患者無血栓復發及大出血。

3.多元逐步Logistic回歸分析 (1)與血栓復發相關的因素的多元逐步Logistic回歸分析結果顯示，既往已有復發的VTE是復發的危險因素，差異有統計學意義(OR＝6.560，95%CI：1.649～38.436，P＜0.001)，見表4。與年齡、下肢血栓分型、是否同時存在DVT及PE、是否合并惡性腫瘤、易栓癥、VTE發生時間、VTE風險、術前是否進行化療并PICC置管、手術分級、是否為腔鏡手術、麻醉時間是否＞120 min、PT、INR值、血小板計數無相關性(P＞0.05)。

表4 圍術期血栓復發因素的多元Logistic回歸分析結果

(2)圍術期與出血有關的多因素Logistic回歸分析 分析結果顯示，與出血有危險因素為年齡，即年齡越大、圍術期出血的風險越高(OR＝4.76，95%CI：1.831～15.202，P＜0.014)，見表 5。 本組中發生中大量出血的患者中最小年齡為65歲，因此將本組中年齡≥65歲的患者再進一步分析，其中手術分級、橋接抗凝為出血的危險因素，分別為(OR＝2.748，95%CI：1.041～7.123， P＜0.048)及 OR＝6.328，95%CI：1.036～13.749，P＜0.011)。 而收縮壓及舒張壓水平、血小板計數、INR值均與出血因素無關(P＞0.05)，見表 6。

表5 圍術期出血相關因素的Logistic回歸分析結果

表6 年齡≥65歲者圍術期出血相關因素的Logistic回歸分析結果

討 論

術前合并VTE的患者在圍術期、特別是術后1個月左右是血栓發生的高峰期，我科臨床上依據合并VTE患者的危險因素來進行血栓危險分層(表1)，并以此決定圍術期的抗凝方案：中高復發風險、低風險出血的患者圍術期進行橋接抗凝，中等復發風險、中高出血風險以及低復發風險的VTE患者不進行橋接抗凝，術中術后穿醫用彈力襪、術后抬高患肢、早期離床活動。這與2012ACCP指南所推薦的方案也是一致的[7]。

在本研究中，術前無抗凝組、華法令抗凝無橋接組及新型口服抗凝藥組圍術期未進行橋接抗凝，合并為一組統稱無橋接組進行統計分析，總的血栓復發率(9.7%)高于橋接患者(2.3%，P＜0.05)。在諸多因素中，既往已有復發的VTE是圍術期血栓復發的危險因素(OR＝6.560，95%CI：1.649～38.436， P＜0.001)，而橋接抗凝組僅有的2例血栓復發患者均為既往VTE反復發作的患者，提醒臨床醫師對于此類患者高度重視，即便圍術期進行橋接抗凝，此類患者仍有VTE復發的高風險。圍術期導致血栓復發的原因是多方面的，依據經典的Virchow理論，造成靜脈損傷、靜脈血流淤滯、血液高凝狀態的因素均可能導致VTE的發生，國內外的指南將VTE風險因素大體分為兩類，即病人個體相關因素及手術操作因素，需要臨床醫師在術前根據標準化血栓風險評估工具進行全面詳盡的評估[8-9]。

橋接組的出血率(16.1%)與無橋接組(4.8%)差異無統計學意義(P＞0.05)，本研究顯示，與出血相關的危險因素為年齡，即年齡越大、出血的風險越高(OR＝4.76，95%CI：1.831～15.202，P＜0.014)。將年齡≥65歲的患者進行分析，與出血相關的危險因素為手術分級、橋接抗凝，分別為(OR＝2.748，95%CI：1.041～7.123， P＜0.048及 OR＝6.328，95%CI：1.036～13.749， P＜0.011)這一結果提醒普外科醫師對于高齡患者而言，如需進行的手術規模較大、同時必需進行橋接抗凝，則出血風險將明顯增高。術前應對出血風險足夠重視，術中謹慎操作，圍術期嚴密監測。

80歲以上低分子肝素0.6 mL/24 h或0.4 mL/12 h橋接抗凝患者無血栓復發及大出血。這一結果提示高齡患者如必需進行圍術期橋接抗凝，小劑量可能更為安全有效。在以后的工作中需加大樣本量繼續研究。

不可否認的是，本研究中雖然未進行橋接的患者血栓復發率高于橋接組(P＜0.05)，但多為發生于小腿肌間靜脈叢的血栓，同時橋接組與無橋接組雖各有1例PE，但均發生于亞段，未發生段以上的PE。另一方面，兩組的總出血率雖然差異無統計學意義(P＞0.05)，但是，與手術相關的大出血均發生于橋接組，即橋接組有發生大出血風險的趨勢。此結果反應出的趨勢與近年來國外的多中心、大樣本研究報道的結果相近似[10]，因此也提示普外科醫師在今后的研究中可對VTE患者圍術期橋接抗凝治療方案進行更深入、細化的探討。

新型口服抗凝藥 新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants，NOACs)其半衰期與低分子肝素類似，在療效和安全性方面與傳統華法令抗凝方案相當，但在給藥途徑和便利性方面優于傳統華法令治療方案。其中Ⅹa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班不需要和肝素類抗凝藥物橋接，診斷后如無禁忌即可口服給藥，不需要監測INR，臨床使用方便。近來已有NOACs在國外上市后的療效安全性數據相繼發表，作為Ⅲ期臨床數據的重要補充[11]。在本組研究中，新型口服抗凝藥的21例患者圍術期并無血栓復發也無出血，在今后的工作中可能將成為首選，但需加大樣本量繼續研究。

在臨床上，尤其值得警惕的是一部分隱匿的VTE患者，在術前否認VTE病史、未經過明確診斷及正規治療，但此類患者圍術期發生VTE甚至致死性PE的風險性甚至更高。普外科醫師必需注意：詳細詢問病史的同時進行嚴格的體格檢查，對于雖然否認VTE病史、但存在肢圍不等、下肢色素沉著及足靴區潰瘍的患者，要引起重視，術前必需行靜脈彩超等檢查明確診斷。

綜上，在普外科臨床工作中，對于合并VTE的患者需要關注以下幾點：①華法令目前仍然是臨床常用的、經濟的抗凝方法。中高復發風險、低出血風險的患者推薦圍術期低分子肝素橋接抗凝，術后盡快恢復華法林標準抗凝。②既往有過反復VTE發作或停抗凝藥后復發，其圍術期血栓再復發的風險較大。必需重視抗凝治療，標準抗凝最好維持6～12個月或更長時間、甚至終生抗凝。③高齡、手術規模較大、需要進行橋接抗凝者，則要警惕出血的風險者，80歲以上患者推薦小劑量低分子肝素抗凝加術中術后穿醫用彈力襪、術后抬高患肢、早期離床活動，可能更為安全有效。④本組新型口服抗凝藥患者圍術期既無血栓復發也無出血病例。在今后的工作中，新型口服抗凝藥將可能成為有效、安全的首選抗凝方案。