普外科疾病合并靜脈血栓栓塞癥患者圍術(shù)期的治療

宋輝 梁杰雄 曹廣 侯迎晨 陶振洲

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism，PE)。在普外科收治的既往存在VTE、需要進(jìn)行手術(shù)的患者是一類特殊人群，以往的報(bào)道，在無預(yù)防措施時，普外科手術(shù)VTE的發(fā)生率高達(dá)10%～40%[1]，而普外科合并VTE的患者，因已經(jīng)明確有DVT和或PE病史，按照Caprini評分標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行風(fēng)險評估屬于中、高危人群，進(jìn)行大型手術(shù)時，發(fā)生致死性PE的發(fā)生率更可高達(dá)5%[3]。同時由于應(yīng)用抗凝藥物，圍術(shù)期出血發(fā)生率更可高達(dá)2.5%～3.0%[4-6]，因此，普外科醫(yī)師需要研究如何在完成普外手術(shù)后預(yù)防血栓復(fù)發(fā)的同時又減少出血風(fēng)險，確保患者圍術(shù)期安全。

資料與方法

1.研究對象 本研究為回顧性研究，不干預(yù)臨床診治過程。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：2013年1月至2019年1月，在北京安貞醫(yī)院進(jìn)行普外科疾病手術(shù)、術(shù)前曾明確診斷VTE的患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：3個月內(nèi)有腦梗死、腦出血或心肌梗塞病史；嚴(yán)重的腎功能不全；患凝血障礙疾病；既往應(yīng)用抗凝藥物有出血史的；急診手術(shù)；同時患有其他需要華法林或新型口服抗凝藥的疾病。

本組患者年齡18～86歲，平均(56.8±6.1)歲。共納入162例，排除13例，最終入選149例。分為四組：術(shù)前未服任何抗凝藥物的14例，華法令抗凝無橋接組27例，華法令抗凝橋接組87例，新型口服抗凝藥21例。

圍術(shù)期無死亡病例。11例下腔靜脈濾器及5例髂靜脈支架患者圍術(shù)期濾器及支架內(nèi)血流通暢。隨訪至術(shù)后30 d。

2.研究方法 (1)所有DVT及PE患者術(shù)前均行靜脈彩超檢查及核素肺通氣灌注顯像，HGB、PLT、PT+A(出凝血時間PT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR)、易栓癥(纖維蛋白原定量、纖溶酶原活性測定、蛋白C活性測定、蛋白S活性測定、抗凝血酶Ⅲ活性、狼瘡抗凝物試驗(yàn))，術(shù)后均復(fù)查靜脈彩色超聲，如果術(shù)后發(fā)現(xiàn)新發(fā)DVT，復(fù)查核素肺通氣灌注顯像及肺動脈CTA檢查。

(2)VTE風(fēng)險評估：依據(jù)危險因素將我科合并VTE病史的患者進(jìn)行危險分層(表1)。

表1 具有VTE病史患者血栓危險分層

(3)圍術(shù)期抗凝：我科依據(jù)患者的危險分層，確定圍術(shù)期的抗凝方案：低風(fēng)險不予橋接抗凝，穿醫(yī)用彈力襪或靜脈壓力泵治療、抬高患肢、術(shù)后早期離床活動；中等風(fēng)險的患者依據(jù)其手術(shù)風(fēng)險及出血風(fēng)險決定是否橋接抗凝，低出血風(fēng)險給予橋接抗凝，中高出血風(fēng)險穿醫(yī)用彈力襪或靜脈泵治療、抬高患肢、術(shù)后早期離床活動，高風(fēng)險給予橋接抗凝。①A橋接組：橋接組是指應(yīng)用低分子肝素在圍術(shù)期停用華法令后繼續(xù)抗凝。具體方法：術(shù)前5 d停用華法林，術(shù)前72 h開始皮下注射低分子肝素(伊諾肝素)，劑量為0.6 mL/12 h，體質(zhì)量＜45 kg或年齡＞80歲為0.4 mL/12 h。術(shù)前24 h停用低分子肝素，復(fù)查INR，如＜1.2即可如期手術(shù)，如大于1.2，推遲24 h復(fù)查INR直至＜1.2方可手術(shù)。術(shù)后24～48 h恢復(fù)低分子肝素抗凝，根據(jù)消化道功能恢復(fù)華法林抗凝，重合48 h后停用低分子肝素，此后復(fù)查INR直至達(dá)到抗凝標(biāo)準(zhǔn)。

②B無橋接組：即術(shù)前停用華法令、術(shù)后加用華法令，期間不加用低分子肝素抗凝。具體方法：術(shù)前5 d停用華法林，復(fù)查INR，如＜1.2即可如期手術(shù)，如＞1.2，推遲24 h復(fù)查 INR，直至＜1.2方可手術(shù)。術(shù)后根據(jù)消化道功能恢復(fù)華法林抗凝，復(fù)查INR直至達(dá)到抗凝標(biāo)準(zhǔn)。

術(shù)前未服抗凝藥的患者，一般圍術(shù)期不予抗凝治療。

術(shù)前服新型口服抗凝藥患者：一般出血風(fēng)險手術(shù)：術(shù)前48 h停用，高出血風(fēng)險手術(shù)：術(shù)前72 h停用，術(shù)后24～48 h根據(jù)消化道功能及出血風(fēng)險恢復(fù)口服。

術(shù)前未服抗凝藥組、術(shù)前華法令抗凝無橋接組、新型口服藥組均于術(shù)前即開始穿醫(yī)用彈力襪、術(shù)中術(shù)后抬高患肢，術(shù)后盡早離床活動。

(4)出血：參照GUSTO出血分級標(biāo)準(zhǔn)：少量出血＜400 mL，不需要特殊處理、可自行吸收；中等量出血為出血量＞400 mL且＜800 mL，需要停用抗凝，給予保守治療；大量出血為HGB下降2G以上，包括切口出血、手術(shù)創(chuàng)面出血，顱內(nèi)出血、消化道出血，增加手術(shù)復(fù)雜程度，需要急診處理，或二次手術(shù)。出血時復(fù)查PLT、PT及INR。

表2 基線資料比較[±s，n(%)]

表2 基線資料比較[±s，n(%)]

注：#手術(shù)分級：一級手術(shù)：疝無張力修補(bǔ)術(shù)、乳腺腫物切除、體表腫物切除、甲狀腺部分切除術(shù)；二級手術(shù)：膽囊切除術(shù)、胃大部切除術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)、甲狀腺癌根治術(shù)、膽總管探查術(shù)、腹腔鏡下疝修補(bǔ)術(shù)；三級手術(shù)：結(jié)直腸癌根治術(shù)、胃癌根治術(shù)、肝部分切除術(shù)

項(xiàng)目 總數(shù)(n＝149)術(shù)前無抗凝(n＝14)華法令抗凝無橋接抗凝(n＝27橋接抗凝(n＝87)新型口服抗凝藥組(n＝21) P值年齡/歲 56.8±6.1 59.6±7.6 55.7±5.8 60.3±7.3 62.4±6.6 0.980男性 78(52.3) 8(57.1) 17(63.0) 44(50.1) 9(43.9) 0.607高血壓 34(22.8) 2(14.3) 5(18.5) 23(26.4) 4(19.0) 0.098糖尿病 10(6.7) 1(7.1) 2(7.4) 6(6.9) 1(4.8) 1.000冠心病 17(11.4) 1(7.1) 3(11.1) 10(11.5) 3(14.3) 0.969惡性腫瘤 27(18.1) 0 3(11.1) 24(27.6) 0 ＜0.001易栓癥 16(10.7) 0 2(7.4) 13(14.9) 1(4.8) 0.049手術(shù)分級#一級 33(22.1) 3(21.4) 6(22.2) 19(21.8) 5(23.8)二級 49(32.9) 5(35.7) 9(33.3) 28(32.2) 7(33.3) 0.769三級 67(45.0) 6(42.9) 12(44.4) 40(46.0) 9(43.9)腔鏡手術(shù) 98(65.8) 8(57.1) 18(66.7) 61(70.1) 11(52.4) 0.186麻醉時間＞120 min 75(50.3) 7(50) 14(51.9) 45(51.7) 9(43.9) 0.688術(shù)前化療并PICC置管 9(6.0) 0 1(3.7) 8(9.2) 0 0.038 DVT上肢 9(6.0) 1(7.1) 3(11.1) 3(3.4) 2(9.5) 0.221下肢中央型 22(14.8) 0 0 20(23.0) 2(9.5) ＜0.001外周型 37(24.8) 4(28.6) 16(59.3) 11(12.6) 6(28.6)混合型 31(20.8) 0 0 28(32.2) 3(14.3)肌間靜脈叢 14(9.4) 6(42.9) 7(25.9) 0 1(4.8)DVT及PE均有 33(22.1) 0 2(7.4) 30(34.5) 1(4.8) ＜0.001下腔靜脈濾器 11(7.4) 0 2(7.4) 8(9.2) 1(4.8) 0.494髂靜脈支架 5(3.4) 0 0 4(4.6) 1(4.8) 0.592 VTE＜3個月 36(24.2) 0 0 36(31.4) 0 ＜0.001 3～12個月 71(47.7) 3(21.4) 6(22.2) 47(54.0) 15(71.4)＞12個月 42(28.2) 11(78.6) 21(77.8) 4(4.6) 6(28.6)以往已有復(fù)VTE 14(9.4) 0 3(11.1) 9(10.3) 2(9.5) 0.638 VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險低風(fēng)險 38(25.5) 14(100) 18(66.7) 0 6(28.6) ＜0.001中等風(fēng)險 74(49.7) 0 9(33.3) 50(57.5) 15(71.4)高風(fēng)險 37(24.8) 0 0 37(42.5) 0

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確法。多因素分析采用Logistic多元逐步回歸。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病例分組及基線資料 將149例分為術(shù)前無抗凝組(n＝14)，華法令抗凝圍術(shù)期無橋接組(n＝27)、橋接組(n＝87)，新型口服藥組(n＝21)相比，年齡、性別、是否合并高血壓、糖尿病、冠心病、手術(shù)分級、是否為腔鏡手術(shù)、麻醉時間是否＞120 min差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。因此本研究組間數(shù)據(jù)具有可比性。

2圍術(shù)期不良事件 (1)全部患者中圍術(shù)期血栓復(fù)發(fā)8例(5.4%)，其中無橋接組6例，4例為小腿肌間靜脈叢血栓，1例為髂靜脈血栓、并有新發(fā)亞段肺栓塞，1例為股靜脈及以遠(yuǎn)血栓，橋接組2例，1例為小腿肌間靜脈叢血栓，1例為腘靜脈及以遠(yuǎn)血栓，并有新發(fā)亞段肺栓塞，無橋接組的血栓復(fù)發(fā)率(9.7%)高于橋接組(2.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表3)，全部患者圍術(shù)期無發(fā)生于段以上肺栓塞病例。

(2)全部患者中圍術(shù)期出血17例(11.4%)，其中少量及中等量出血為14例(9.4%)，與手術(shù)相關(guān)的大出血共3例(2.0%)。無橋接組與橋接組的出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

大出血的3例患者中，1例經(jīng)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后臍部Trocar孔處腹壁小動脈活動性出血，急診行手術(shù)予以結(jié)扎止血，術(shù)后正常恢復(fù)抗凝。1例行直腸癌根治術(shù)(麥?zhǔn)鲜中g(shù))后會陰部創(chuàng)面滲血，予紗布填塞止血，最終保守治療成功。1例經(jīng)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后膽囊床滲血，急診行開腹止血，術(shù)后正常恢復(fù)抗凝。

(3)80歲以上低分子肝素0.6 mL/24 h或0.4 mL/12 h橋接抗凝患者無血栓復(fù)發(fā)及大出血。

3.多元逐步Logistic回歸分析 (1)與血栓復(fù)發(fā)相關(guān)的因素的多元逐步Logistic回歸分析結(jié)果顯示，既往已有復(fù)發(fā)的VTE是復(fù)發(fā)的危險因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR＝6.560，95%CI：1.649～38.436，P＜0.001)，見表4。與年齡、下肢血栓分型、是否同時存在DVT及PE、是否合并惡性腫瘤、易栓癥、VTE發(fā)生時間、VTE風(fēng)險、術(shù)前是否進(jìn)行化療并PICC置管、手術(shù)分級、是否為腔鏡手術(shù)、麻醉時間是否＞120 min、PT、INR值、血小板計(jì)數(shù)無相關(guān)性(P＞0.05)。

表4 圍術(shù)期血栓復(fù)發(fā)因素的多元Logistic回歸分析結(jié)果

(2)圍術(shù)期與出血有關(guān)的多因素Logistic回歸分析 分析結(jié)果顯示，與出血有危險因素為年齡，即年齡越大、圍術(shù)期出血的風(fēng)險越高(OR＝4.76，95%CI：1.831～15.202，P＜0.014)，見表 5。 本組中發(fā)生中大量出血的患者中最小年齡為65歲，因此將本組中年齡≥65歲的患者再進(jìn)一步分析，其中手術(shù)分級、橋接抗凝為出血的危險因素，分別為(OR＝2.748，95%CI：1.041～7.123， P＜0.048)及 OR＝6.328，95%CI：1.036～13.749，P＜0.011)。 而收縮壓及舒張壓水平、血小板計(jì)數(shù)、INR值均與出血因素?zé)o關(guān)(P＞0.05)，見表 6。

表5 圍術(shù)期出血相關(guān)因素的Logistic回歸分析結(jié)果

表6 年齡≥65歲者圍術(shù)期出血相關(guān)因素的Logistic回歸分析結(jié)果

討 論

術(shù)前合并VTE的患者在圍術(shù)期、特別是術(shù)后1個月左右是血栓發(fā)生的高峰期，我科臨床上依據(jù)合并VTE患者的危險因素來進(jìn)行血栓危險分層(表1)，并以此決定圍術(shù)期的抗凝方案：中高復(fù)發(fā)風(fēng)險、低風(fēng)險出血的患者圍術(shù)期進(jìn)行橋接抗凝，中等復(fù)發(fā)風(fēng)險、中高出血風(fēng)險以及低復(fù)發(fā)風(fēng)險的VTE患者不進(jìn)行橋接抗凝，術(shù)中術(shù)后穿醫(yī)用彈力襪、術(shù)后抬高患肢、早期離床活動。這與2012ACCP指南所推薦的方案也是一致的[7]。

在本研究中，術(shù)前無抗凝組、華法令抗凝無橋接組及新型口服抗凝藥組圍術(shù)期未進(jìn)行橋接抗凝，合并為一組統(tǒng)稱無橋接組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總的血栓復(fù)發(fā)率(9.7%)高于橋接患者(2.3%，P＜0.05)。在諸多因素中，既往已有復(fù)發(fā)的VTE是圍術(shù)期血栓復(fù)發(fā)的危險因素(OR＝6.560，95%CI：1.649～38.436， P＜0.001)，而橋接抗凝組僅有的2例血栓復(fù)發(fā)患者均為既往VTE反復(fù)發(fā)作的患者，提醒臨床醫(yī)師對于此類患者高度重視，即便圍術(shù)期進(jìn)行橋接抗凝，此類患者仍有VTE復(fù)發(fā)的高風(fēng)險。圍術(shù)期導(dǎo)致血栓復(fù)發(fā)的原因是多方面的，依據(jù)經(jīng)典的Virchow理論，造成靜脈損傷、靜脈血流淤滯、血液高凝狀態(tài)的因素均可能導(dǎo)致VTE的發(fā)生，國內(nèi)外的指南將VTE風(fēng)險因素大體分為兩類，即病人個體相關(guān)因素及手術(shù)操作因素，需要臨床醫(yī)師在術(shù)前根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化血栓風(fēng)險評估工具進(jìn)行全面詳盡的評估[8-9]。

橋接組的出血率(16.1%)與無橋接組(4.8%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，本研究顯示，與出血相關(guān)的危險因素為年齡，即年齡越大、出血的風(fēng)險越高(OR＝4.76，95%CI：1.831～15.202，P＜0.014)。將年齡≥65歲的患者進(jìn)行分析，與出血相關(guān)的危險因素為手術(shù)分級、橋接抗凝，分別為(OR＝2.748，95%CI：1.041～7.123， P＜0.048及 OR＝6.328，95%CI：1.036～13.749， P＜0.011)這一結(jié)果提醒普外科醫(yī)師對于高齡患者而言，如需進(jìn)行的手術(shù)規(guī)模較大、同時必需進(jìn)行橋接抗凝，則出血風(fēng)險將明顯增高。術(shù)前應(yīng)對出血風(fēng)險足夠重視，術(shù)中謹(jǐn)慎操作，圍術(shù)期嚴(yán)密監(jiān)測。

80歲以上低分子肝素0.6 mL/24 h或0.4 mL/12 h橋接抗凝患者無血栓復(fù)發(fā)及大出血。這一結(jié)果提示高齡患者如必需進(jìn)行圍術(shù)期橋接抗凝，小劑量可能更為安全有效。在以后的工作中需加大樣本量繼續(xù)研究。

不可否認(rèn)的是，本研究中雖然未進(jìn)行橋接的患者血栓復(fù)發(fā)率高于橋接組(P＜0.05)，但多為發(fā)生于小腿肌間靜脈叢的血栓，同時橋接組與無橋接組雖各有1例PE，但均發(fā)生于亞段，未發(fā)生段以上的PE。另一方面，兩組的總出血率雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但是，與手術(shù)相關(guān)的大出血均發(fā)生于橋接組，即橋接組有發(fā)生大出血風(fēng)險的趨勢。此結(jié)果反應(yīng)出的趨勢與近年來國外的多中心、大樣本研究報(bào)道的結(jié)果相近似[10]，因此也提示普外科醫(yī)師在今后的研究中可對VTE患者圍術(shù)期橋接抗凝治療方案進(jìn)行更深入、細(xì)化的探討。

新型口服抗凝藥 新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants，NOACs)其半衰期與低分子肝素類似，在療效和安全性方面與傳統(tǒng)華法令抗凝方案相當(dāng)，但在給藥途徑和便利性方面優(yōu)于傳統(tǒng)華法令治療方案。其中Ⅹa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班不需要和肝素類抗凝藥物橋接，診斷后如無禁忌即可口服給藥，不需要監(jiān)測INR，臨床使用方便。近來已有NOACs在國外上市后的療效安全性數(shù)據(jù)相繼發(fā)表，作為Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)的重要補(bǔ)充[11]。在本組研究中，新型口服抗凝藥的21例患者圍術(shù)期并無血栓復(fù)發(fā)也無出血，在今后的工作中可能將成為首選，但需加大樣本量繼續(xù)研究。

在臨床上，尤其值得警惕的是一部分隱匿的VTE患者，在術(shù)前否認(rèn)VTE病史、未經(jīng)過明確診斷及正規(guī)治療，但此類患者圍術(shù)期發(fā)生VTE甚至致死性PE的風(fēng)險性甚至更高。普外科醫(yī)師必需注意：詳細(xì)詢問病史的同時進(jìn)行嚴(yán)格的體格檢查，對于雖然否認(rèn)VTE病史、但存在肢圍不等、下肢色素沉著及足靴區(qū)潰瘍的患者，要引起重視，術(shù)前必需行靜脈彩超等檢查明確診斷。

綜上，在普外科臨床工作中，對于合并VTE的患者需要關(guān)注以下幾點(diǎn)：①華法令目前仍然是臨床常用的、經(jīng)濟(jì)的抗凝方法。中高復(fù)發(fā)風(fēng)險、低出血風(fēng)險的患者推薦圍術(shù)期低分子肝素橋接抗凝，術(shù)后盡快恢復(fù)華法林標(biāo)準(zhǔn)抗凝。②既往有過反復(fù)VTE發(fā)作或停抗凝藥后復(fù)發(fā)，其圍術(shù)期血栓再復(fù)發(fā)的風(fēng)險較大。必需重視抗凝治療，標(biāo)準(zhǔn)抗凝最好維持6～12個月或更長時間、甚至終生抗凝。③高齡、手術(shù)規(guī)模較大、需要進(jìn)行橋接抗凝者，則要警惕出血的風(fēng)險者，80歲以上患者推薦小劑量低分子肝素抗凝加術(shù)中術(shù)后穿醫(yī)用彈力襪、術(shù)后抬高患肢、早期離床活動，可能更為安全有效。④本組新型口服抗凝藥患者圍術(shù)期既無血栓復(fù)發(fā)也無出血病例。在今后的工作中，新型口服抗凝藥將可能成為有效、安全的首選抗凝方案。