支氣管熱成形術治療重度支氣管哮喘的近期臨床療效觀察

劉鳳輝 徐軍發 黃文婷 鄭碧英 張俊愛 龍發

1廣東醫科大學檢驗醫學研究所,東莞523808;2中國科學院大學深圳醫院呼吸內科518106

支氣管哮喘 (哮喘)是常見的慢性呼吸道疾病,分為輕、中、重度三期；經吸入大劑量糖皮質激素和長效β2 受體激動劑治療,仍未能控制良好的稱為重度哮喘[1]。重度哮喘患者約占全部哮喘人數的5%～10%,消耗了大量的醫療資源,給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔[2-3]。重度哮喘已成為全球重要的公共衛生問題[4]。

支氣管熱成形術 (bronchial thermoplasty,BT)是近年出現的重度哮喘的非藥物治療技術,借助支氣管鏡進入支氣管腔內相應部位進行射頻消融,產生生物熱作用于氣道平滑肌 (airway smooth muscle,ASM),能有效減少ASM,從而達到治療作用[5]。國外多項研究已經證實了BT 治療哮喘的有效性與安全性[6-8]。2010年4月,美國食品藥物監督管理局批準BT 用于治療18歲以上、經常規量吸入性糖皮質激素和長效β2受體激動劑控制不佳的重度哮喘患者。2014 年BT 在我國獲批應用于臨床。本文報道中國科學院大學深圳醫院30例進行2次BT 治療的重度哮喘患者有效性及安全性的初步觀察結果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年11月至2018年9月在中國科學院大學深圳醫院就診的重度哮喘患者30例。納入標準：年齡≥18歲的規范使用中、高劑量吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑治療后仍控制不佳的哮喘患者。排除標準：(1)已知對支氣管鏡操作過程中需用的藥物(如利多卡因、阿托品和苯環類等)過敏；(2)體內有埋入式起搏器或其他植入裝置；(3)急性呼吸道感染；(4)近2周內有過哮喘急性發作或需要調整全身激素用量；(5)進行操作前不能停止應用抗凝藥物或抗血小板藥物,有血友病等出血性疾病的患者；(6)吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)＜65%；(7)其他呼吸系統疾病,包括肺氣腫、上氣道機械性阻塞、囊性纖維化、支氣管擴張、未控制的阻塞性睡眠呼吸暫停；(8)病情危重,試驗期間可能出現生命危險者等。本研究經中國科學院大學深圳醫院科研審查倫理委員會批準 (審批文號：GKDSY-LL-XJS-2018003),所有患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 分組 本次結果均為每次術前收集的標本以及數據,共分為3組,第1次手術前數據為治療前(prior treatment,PT)組、第2次手術前數據為第1 次治療后 (after the first treatment,AFT)組,第3 次手術前數據則為第2 次治療后 (after the second treatment,AST)組。

1.3 BT 手術過程 手術分3次進行,每次手術間隔3 周,分別為第1 次 (右肺下葉)、第2 次(左肺下葉)及第3次(雙肺上葉)；手術設備主要包括Alair 支氣管熱成形系統 (美國Boston Scientific Corporation 公司),支氣管鏡 (日本奧林巴斯公司)。支氣管鏡經患者口腔喉罩到達選定肺葉最遠端支氣管,在支氣管鏡直視下,伸出導熱管與氣壁接觸,釋放射頻對氣壁進行灼燒,按順序由遠及近逐個處理各氣道,連續而不重復。每次術前3 d、手術當天及術后第1 天口服潑尼松(40 mg,1次/d),術前1 d及術后3 d口服莫西沙星(400 mg,1次/d)預防感染,原哮喘維持藥物不變。

1.4 術后癥狀、不良事件及藥物使用隨訪 記錄每次治療后3周內出現的不良事件。收集患者重度哮喘急性發作次數及癥狀評分[包括哮喘生活質量問卷 (asthma quality of life questionnaire,AQLQ)以及哮喘控制問卷 (asthma control questionnaire,ACQ)]、患者藥物治療情況、無癥狀天數。

1.5 統計學分析 采用Graphpad Prism 5.0統計軟件,正態分布的資料采用±s表示；組間比較采用t檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 2017年11月至2018年9月中國科學院大學深圳醫院經BT 治療的重度哮喘患者30例,診斷均符合2016年版中華醫學會制訂 《支氣管哮喘防治指南 (2016年版)》中的哮喘診斷標準[9]。其中男55例,女45例；年齡(50.1±9.6)歲,年齡范圍為35～71歲。

2.2 治療前后外周血炎癥細胞的組間比較 AFT組相對于PT 組外周血白細胞數、中性粒細胞比值、淋巴細胞比值和嗜酸粒細胞比值差異無統計學意義；AST 組與PT 組比較,白細胞數顯著下降(t=3.135,P＜0.01),中性粒細胞比值顯著下降(t=3.041,P＜0.01)；淋巴細胞比值明顯升高(t=2.20,P＜0.05),嗜酸粒細胞比值明顯升高(t=2.172,P＜0.05),見圖1。

2.3 治療前后哮喘評分及肺功能情況比較 AFT組相對于PT 組AQLQ (t=10.23,P＜0.01)顯著改善,ACQ 評分顯著改善 (t=12.31,P＜0.01)；FVC、FEV1、FEV1/FVC 和PEF 無明顯變化。AST 組相對于PT 組AQLQ (t=15.80,P＜0.01)顯著改善,ACQ 評分顯著改善 (t=14.30,P＜0.01)；FEV1明顯增加(t=7.96,P＜0.01),FVC、FEV1/FVC 和PEF 差異無統計學意義,見圖2。

2.4 炎癥細胞與肺功能相關性分析 表1是對中性粒細胞比值、嗜酸粒細胞比值與肺功能指標FVC、FEV1和PEF 的相關性分析；AFT 組中性粒細胞比值與FEV1、PEF 呈正相關 (r=0.391 3、0.373 4,P值均＜0.05)。但未發現嗜酸粒細胞與肺功能FVC、FEV1和PEF相關。

圖1 治療前后外周血炎癥細胞比較 A：治療前后外周血白細胞數比較；B：治療前后外周血中性粒細胞比值比較；C：治療前后淋巴細胞比值比較；D：治療前后嗜酸粒細胞比值比較

圖2 治療前后哮喘評分及肺功能比較 A：治療前后AQLQ 評分比較；B：治療前后ACQ 評分比較；C：治療前后FVC比較；D：治療前后FEV 1 比較；E：治療前后FEV 1/FVC比較；F：治療前后PEF比較

2.5 AQLQ 評分與FVC、FEV1和PEF相關性分析 未發現AQLQ 評分與肺功能FVC、FEV1和PEF之間存在明顯的相關性,見表2。

3 討論

對于哮喘的治療盡管現在出現一些新的治療藥物,如抗IgE 單克隆抗體、抗IL-5單抗等免疫治療藥物,仍有5%～10%的哮喘患者未能得到很好的控制,哮喘反復發作會導致ASM 在炎癥刺激下增生、肥大、收縮力增強,ASM 的痙攣導致氣道狹窄、氣流受限加重以及氣道重塑等。ASM 增生越嚴重,哮喘則越嚴重,兩者呈明顯正相關[10-11]。可見,ASM 在重度哮喘中起重要作用,研究發現,ASM 缺失不會導致生理功能缺陷,推測ASM 在哮喘中主要起病理性作用[12]；故有學者提出將ASM 進行去除,因此針對ASM 的靶向治療成為重度哮喘的研究熱點[12]。

本文報道30例重度哮喘患者經BT 治療前后的近期療效觀察,相對于AFT 組,AST 組患者外周血白細胞數與中性粒細胞比值顯著下降 (P＜0.01),說明經BT 治療后患者體內炎癥減輕；而外周血淋巴細胞比值和嗜酸粒細胞比值上升(P＜0.05),應結合氣道炎癥情況進行分析；目前尚未有對經BT 治療前后外周血淋巴細胞與嗜酸粒細胞比值的比較進行報道。經BT 治療后中性粒細胞的下降、淋巴細胞與嗜酸粒細胞的上升可能與報道[13]的4 種不同的哮喘炎癥表型：嗜酸粒細胞、中性粒細胞型、混合型、少細胞型有關,應結合不同支氣管炎癥表型以及氣道炎癥情況進行分析,目前國內外尚未對BT 術后氣道炎癥的近期與長期情況進行報道,對氣道炎癥的分析更有利于深入研究BT 改善哮喘的機制。AFT、AST 組與PT 相比,AQLQ 評分顯著上升、ACQ 評分顯著下降 (P＜0.001),與Cox 等[14]報道一致；AST 組相對于AFT 組,FEV1明顯升高 (P＜0.05),與Cox等[14]報道一致,FVC、FEV1/FVC及PEF均有改善,但差異不明顯。本文對中性粒細胞比值、嗜酸粒細胞比值以及AQLQ 評分與FVC、FEV1、PEF進行相關性分析,發現只有經過BT 治療的AFT組中性粒細胞比值與FEV1、PEF呈正相關 (r=0.391 3、0.373 4,P值均＜0.05),其他的沒有很明顯的相關性。

目前多項研究已經證實了BT 可以作為重度哮喘藥物治療之外的有力補充,可以增加哮喘無癥狀天數,減少哮喘的發作頻率,減少哮喘藥物的使用,提高患者的生活質量,可維持5年以上的穩定效果[15]。BT 術后會有短期的加重癥狀,例如咳嗽、咳痰、肺不張以及頭痛等,一般7 d內會明顯緩解,尚未發現遠期的并發癥。目前對BT 術后最長隨訪為5年,且不能排除主觀對結果的影響,所以對BT 結果的評估需謹慎分析[16]。目前仍需更長期的隨訪結果、大樣本且設計嚴謹的隨機雙盲試驗以及臨床患者的登記研究來驗證BT 的療效與安全性以及對氣道局部炎癥情況進行研究以明確BT改善哮喘的機制。

表1 治療前后中性粒細胞比值、嗜酸粒細胞比值與FVC、FEV1 和PEF相關性分析

表2 治療前后AQLQ 評分與FVC、FEV 1 和PEF相關性分析

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突