沙庫巴曲纈沙坦致不良反應的文獻分析

徐 虹，梁月琴，夏洪穎，王 麗，李仲昆（昆明醫科大學附屬延安醫院藥學部，云南 昆明 650051）

沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan）是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑的復方制劑，也是一種具有全新作用機制的心力衰竭治療藥物[1]。它由纈沙坦和沙庫巴曲以1∶1 的比例構成，具有兩個作用靶點，纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS），而沙庫巴曲進入體內后在肝臟酶的作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，具有抑制腦啡肽酶的作用，兩者協同發揮舒張血管、降低血管阻力、排鈉利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纖維化的作用[2]。2015年7月，美國食品藥品監督管理局批準該藥上市用于心力衰竭治療；2016 年歐洲心臟學會的心力衰竭指南推薦，沙庫巴曲纈沙坦可以改善射血分數降低的心衰患者的生存率，治療中優于血管緊張素轉化酶抑制劑[3]。2017年7月，中國國家食品藥品監督管理總局正式批準該藥在中國上市，用于射血分數降低的心衰患者的治療。目前，該藥在中國臨床使用經驗不多，雖然國外已有相關不良反應報道，但國內尚未有沙庫巴曲纈沙坦不良反應的案例報道。本研究整理了沙庫巴曲纈沙坦上市以來致不良反應的個案報道，并進行統計分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索2003年1月- 2018年12月中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、Medline、PubMed、Springer 數據庫等相關資料，中文以“沙庫巴曲纈沙坦”、“不良反應”、“致”為檢索詞；英文以“sacubitril /valsartan”、“adverse reaction”、“induced”或“related”等為檢索詞，檢索國內外公開發表的醫藥期刊上關于沙庫巴曲纈沙坦個案報道，逐篇查閱，剔除重復報道或病例來源于同一篇文獻，得到符合條件的個案報道9 篇[4-12]，共16 個案例。采用回顧性研究方法，詳細閱讀16例個案報道，提取相關信息（患者性別、年齡、合并基礎疾病、聯合用藥、藥物用法用量以及不良反應發生時間、臨床表現及預后等）進行統計分析[13-14]。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

16 個病例中，男性患者16 例，女性患者0例；年齡在53 ～ 84歲，平均年齡（67.70±9.30）歲；其中50 ～ 59歲有4例（25.00%），60 ～ 69歲有4例（25.00%），70 ～ 79歲有7例（43.75%），80 ～ 89歲有1例（6.25%）。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦的用法用量

16個病例中，有2例患者的沙庫巴曲纈沙坦使用劑量沒有詳細說明，其余14 例患者的使用劑量均在說明書推薦的正常范圍內，見表1。

表1 患者使用劑量、頻次分布Tab 1 Distribution of patient's dosage and frequency

2.3 不良反應發生時間

在16 例不良反應報道中，不良反應發生最快的12 h[12]，最慢的在服藥93 d后[11]，發生在1 d ～ 1周內最多，共5 例（31.25%），另外還有3 例報道沒有描述不良反應發生時間[4,6,8]，詳見表2。

2.4 合并基礎疾病和聯合用藥情況

在16 例接受沙庫巴曲纈沙坦治療的患者中，明確記錄合并其他基礎疾病的有15 例。其中，15 例既往有心血管系統的相關疾病占93.75%，這些患者聯合使用了抗高血壓藥物、治療心力衰竭藥物（利尿劑、比索洛爾、氨氯地平、培哚普利、坎地沙坦等）、調血脂降血糖藥物（普伐他汀、瑞格列奈）以及血管活性藥物等。同時1 例已行主動脈瓣置換術的患者使用了華法林抗凝血[6]，而另一例以及接受心臟移植的患者，聯合使用巴利昔單抗、他克莫司免疫抑制劑[7]，詳見表3。

表2 不良反應發生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR induced by sacubitril/valsartan

2.5 沙庫巴曲纈沙坦致不良反應累及的系統/器官及主要臨床表現

沙庫巴曲纈沙坦相關的不良反應中，涉及最多的是心血管系統相關疾病（12 例，75.00%），其次為神經肌肉系統異常（4例，25.00%），急性腎功能損傷（2例，12.50%）；其中，編號1、6 ～ 16的患者分別出現了心律失常、不自主地頭部及四肢運動、疼痛，是新的藥品不良反應，詳見表3。

2.6 不良反應處理及轉歸

16例不良反應報道中，5例在藥物減量或停用后癥狀好轉或消失（31.25%）；另有5例停藥后，加用胺碘酮注射液，抑制心律失常（31.25%）后癥狀好轉；而有2 例（12.5%）停藥后需要有植入式心臟復律除顫器（ICD）電復律，消除室性心動過速[11]；而另有2 例（12.5%）分別發生低血壓、頭痛的患者在對癥治療、監測血壓循環和臨床癥狀后繼續使用沙庫巴曲纈沙坦，耐受性良好[4,6]。2例（12.5%）發生心源性休克的心衰患者，在補液、使用多巴酚丁胺等積極搶救后，最終死亡[9,11]。

3 討論

3.1 患者發生藥品不良反應的基本情況分析

本研究納入的16 例病例，雖然大部分合并有其他基礎疾病，并也聯合使用其他藥物，但不良反應的發生與沙庫巴曲纈沙坦的關聯性很大。大部分在使用沙庫巴曲纈沙坦后，先后出現了藥品不良反應，并且在停止使用該藥后，不良反應減輕或者消失。甚至有2例患者在重復使用沙庫巴曲纈沙坦后，不良反應又重新出現[5,10]。根據研究結果，在國外公開發表的16 例相關不良反應個案病例報道中，全部為男性16例，50歲以上的患者有16例，這可能與心力衰竭常見于老年人，需要服用治療心力衰竭藥物有關。因收集的病例數不多，研究結果并不能支持沙庫巴曲纈沙坦相關性的不良反應常見于男性這個結論；這16 例患者的服藥劑量均未超過藥品說明書的推薦劑量，說明沙庫巴曲纈沙坦誘發的不良反應可能沒有劑量依賴關系；分析不良反應的發生時間，8 例發生在1周內，占50.00%，同時關注到涉及神經肌肉系統的不良反應均發生在一周以內。16 例患者中有15 例既往有心血管方面的相關疾病。因此，建議在服藥期間，對于既往有心血管相關疾病的患者，尤其在服藥1 周內，應密切監測患者心電圖、心率、腎功能以及神經肌肉是否有異常等臨床情況。

3.2 沙庫巴曲纈沙坦致新的藥品不良反應分析

值得關注的是，這16 例不良反應中，有12 例不良反應為沙庫巴曲纈沙坦說明書中沒有記載的新的藥品不良反應，占75.00%。這些新的藥品不良反應主要涉及心血管系統（8 例，66.67%）[9-11]和神經肌肉系統（4例，33.33%）[4,12]。有2例患者[9,11]很可能由于服用沙庫巴曲纈沙坦后發生心臟驟停、心源性休克，搶救無效后死亡，并且在服藥期間，監測患者血鉀水平，沒有發現異常。這可能提示，既往發生過心律失常、并且接受過起搏器植入術的患者，服用沙庫巴曲纈沙坦后，不會影響其血鉀水平，但應密切監測其心律、心電圖以及血壓等。然而這些患者發生心律失常的機制尚不清楚，還需進一步的研究。

另外4 例出現疼痛、不自主地肌肉運動的患者，僅一例有過中風史[12]，但4例患者既往均沒有神經肌肉系統的相關疾病。查閱資料，阿爾茨海默病（AD）發病機制的特征在于腦內β-淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）沉積形成的老年斑和細胞內異常磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神經纖維纏結（NFTs）有關[15-16]。分析原因，沙庫巴曲為腦啡肽酶抑制劑，可抑制腦啡肽酶降解腦內的β-淀粉樣蛋白，導致其沉積于腦內，誘發神經肌肉系統的異常反應，如頭痛、不自主地肌肉運動、認知功能障礙等，可能增加阿爾茨海默病等相關腦部疾病發生的危險。所以，在患者服用沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭時，也應監測患者神經肌肉系統方面的臨床癥狀。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦是第一個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，其對于射血分數降低的心衰患者的治療有明顯優勢[17]。但是，因其上市時間較短，在中國的臨床使用經驗不多，應注意觀察其相關的新的藥品不良反應，尤其對于既往有心血管疾病的患者，要密切關注低血壓、心律失常，甚至是心源性休克等不良反應的發生。