生命在于“運動”
——記上海交通大學生命科學技術學院副研究員徐沁

□ 王 涵

2013年，分子動力學模擬的開創者Martin Karplus教授以發展多尺度模型的理由終于眾望所歸地獲得了諾貝爾獎，然而在獲獎致辭的最后，他把自己比作了因為光電效應而非相對論獲獎的Einstein。對此，上海交通大學的副研究員徐沁甚為贊同：“分子動力學顯然更有意義，因為它觸及了生命的微觀本質：生命是一個動態運動的過程。”

撥開迷霧覓真知

在剛從北京大學生命科學院本科畢業的那段日子里，徐沁曾經迷茫過。生命科學包羅萬象，既可以微觀到分子，又可以宏觀到生命個體乃至種群，應該選擇什么樣的研究方向呢？留學美國時，他遇到了Karplus教授的弟子——郭鴻教授，從此豁然開朗，“生物大分子是生命的物質基礎，而其生物功能的物理和化學基礎決定于它的空間結構，只有以結構為基礎，深入闡明這種結構與功能的關系，才能從根本上解釋生物功能的機制。”于是，他選擇了計算結構生物學作為自己畢生的研究方向。

徐沁進一步解釋，小到熒光蛋白發光基團的電子云排布對于熒光顏色的影響，大到上百個蛋白質組成的分子機器完成酶催化或生物信號調節，乃至于有絲分裂中染色體和細胞結構的形態變化，都離不開對多種尺度中的生物大分子結構的研究。因此，在龐雜而多樣化的生物研究領域，結構生物學常常起到關鍵作用。一個生物大分子結構的確定，往往能夠激發對于其本身功能、相關調控作用、相關反應或代謝過程、細胞定位、以至生物意義等不同層次的研究，或以其為靶標展開藥物設計等實際應用。而相對于傳統實驗手段，分子動力學模擬等計算方法更適于深入微觀時空尺度，解釋生物過程的分子機制，因而在近二三十年中飛速發展，成為結構生物學研究中不可或缺的一環。

在郭鴻老師的指導下，徐沁先后研究了幾種酶的生物催化機制。在此過程中，他逐步認識到，決定生物分子功能的不僅僅是其靜態三維空間結構，還包括其時間維度中的動態運動特征，在和各種環境分子的復雜相互作用下不斷動態運動是大量生物分子實現其功能的基礎。以此理念為基礎，他針對絲氨酸羧肽酶的催化過程提出了動態底物輔助催化(DSAC)機制。

為了更好地研究生物分子在復雜相互作用下的動態運動過程，他又修讀了統計學學位，以增強自己的數學基礎，了解各種計算算法的原理；并進入田納西大——橡樹嶺國家實驗室聯合的分子生物物理中心進行博士后深造，以加深對于分子相互作用的物理基礎的理解。

觸類旁通勤求索

2013年，徐沁回國并進入上海交通大學，開始了一段新的科研征途。在與國內國外的諸多同行的交流學習中，他不斷觸類旁通，以分子動力學模擬為核心工具，結合機器學習等統計方法，不斷地將動態運動的思想應用到了生物物理、藥物設計等不同的研究方向之中，并因此先后獲得國家自然基金青年與面上項目的資助，和作為研究骨干參與到國家自然基金重點項目和國家重點研發計劃項目當中。

例如，在生物膜與膜蛋白的分子模擬中，傳統上把膜層看作相對固定平面，跨膜物質傳遞以其相對固定空間坐標的位移作為反應坐標。但是在模擬過程中，帶電基團與磷脂極性頭部的相互作用帶動了磷脂膜的局部形變，造成不可忽視的誤差，導致自由能計算中的遲滯現象。因此他們變換思路不斷嘗試，改以跨膜過程中不斷變化的膜層中點坐標作為參照物計算反應坐標，使其更符合跨膜的物理定義，因而從相對兩側計算得到的跨膜自由能可以更好地收斂一致。

在研究膽固醇與膜蛋白C99的相互作用中，他不局限于已知的穩定結合位點，而是又統計了膜環境下膽固醇分子短暫結合的C99表面動力學位點，從熵的角度解釋了膽固醇的結合如何掩護了C99跨膜域的兩端而相對暴露出中段被酶切位點，使其更容易被γ分泌酶酶切產生Aβ多肽，而促進Aβ凝聚的發生，導致老年癡呆癥的惡化。

與學生合影

同樣的，在酶的機制分析及與藥物小分子的設計中，他也秉持著動態運動的理念，不是把靶標與藥物分子看成簡單的鎖—鑰的靜態契合，而是隨時關注靶標與配體的柔性產生的動態作用，統計構象變化的分布。從而在HIV整合酶的抗藥性、血型糖基轉移酶的突變亞型的分子機制、凝血因子蛋白的激活過程和抑制劑設計等不同的研究課題中，能夠從新的角度闡明了許多已有的結構生物學結果難以解釋的現象。

2017年，徐沁成功申請國家自然科學基金課題“凝血因子絲氨酸蛋白酶催化活性的分子動力學研究”，這是對他研究積累與研究能力的一次認可。據他介紹，絲氨酸蛋白酶是一種重要的催化酶類型，其乒乓反應機制更是復雜反應過程的一個經典。作為一類典型的絲氨酸蛋白酶，多種同源凝血因子相互特異性催化，逐級激活，形成精妙的凝血瀑布機制，準確地控制著凝血過程。結合結構解析和生物化學實驗的結果，他借助分子動力學模擬方法探索其催化活性在納米和納秒尺度上的微觀動態過程中的細節，及其產生的物理、化學和分子結構機理，以理解進而設計改造此類蛋白酶。項目工作開展得穩中有序，3篇論文被SCI期刊發表或接收。

不管是科研工作也好，生活也好，徐沁一貫保持著不疾不徐的步調，把每一步踩實以便謀求更長遠的發展空間?！叭松彩且粋€動態變化過程”，他說，“在和國內外各學科學者的交流學習中，不斷與新的知識和思想碰撞，不斷調整自己的認知，才能更深入地探索生命現象的本質?！?/p>

在通向未來的這條康莊大道上，徐沁坦言比起安居一隅，“運動”是自己不變的真諦。他不留戀、拘泥于已經取得的成績，緊跟風云變幻的時代發展前行，長攜銳意進取之志，為豐富自身學識、促進領域發展不斷披荊斬棘。