醫(yī)療機(jī)構(gòu)對臨床試驗項目立項審查工作的改進(jìn)方法

蔡君龍　吳建元　陳博　周晶晶　 林軍　黃建英

[摘要] 本文通過分析臨床試驗機(jī)構(gòu)備案制及現(xiàn)場數(shù)據(jù)核查等政策新形勢，探討了臨床試驗立項審查工作對醫(yī)療機(jī)構(gòu)承接優(yōu)質(zhì)項目、規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險的重要性。本文以立項審查制度建立為切入點，簡要闡述了醫(yī)療機(jī)構(gòu)立項審查程序，即項目洽談-立項申請-項目初篩與受理-立項審查。此外，對立項審查內(nèi)容及需關(guān)注的重點問題也進(jìn)行了多維度、多層面的剖析，探討了對項目研究基礎(chǔ)及科學(xué)意義、試驗設(shè)計、倫理符合性、研究團(tuán)隊等重要方面的審查內(nèi)容和方法，并強(qiáng)調(diào)對項目是否涉及人類遺傳資源采集、收集、出口、出境相關(guān)活動的重點審查。本文圍繞臨床試驗項目立項審查工作進(jìn)行分析探討，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立規(guī)范化立項審查流程提供了科學(xué)、規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)、實用的管理機(jī)制和具體操作方法參考，旨在加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)立項審查能力，保證項目質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 醫(yī)療機(jī)構(gòu);臨床試驗;立項審查

[中圖分類號] R965.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）06（c）-0159-04

Improvement method of medical institutions for establishment and examination work of clinical trial project

CAI Junlong ? WU Jianyuan ? CHEN Bo ? ZHOU Jingjing ? LIN Jun ? HUANG Jianying

Clinical Trial Center， Zhongnan Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan ? 430071， China

[Abstract] Through analyzing the new policy situations of filling system of clinical trial facility， on-site data verification and other policies， this paper discusses the importance of establishment and examination work of clinical trial project for medical institutions to undertake high quality projects and avoid medical risks. Taking the establishment of project establishment and examination system as the entry point， thia paper briefly expounds the project establishment and examination procedure of medical institutions， namely project negotiation - project application - project preliminary screening and acceptance - project review. In addition， this paper takes multi-dimension and multi-level analsis for the content of project establishment and key problems needing to be paid attention to， discusses the review contents and methods for the important aspects， such as research basis and scientific significance of the project， experiment design， ethical compliance and research team， and emphasizes the key review of whether the project involves activities related to the collection， collection， export and exit of human genetic resources. This paper takes analysis and discussion focusing on the establishment and examination work of clinical trial project， to provide scientific， standard， rigorous and practical management mechanism and specific operation method for reference for medical institutions to establish normalized project establishment and examination procedure， aimed at strengthening the ability of project establishment and examination of medical institutions and ensuring the project quality.

[Key words] Medical institutions; Clinical trial; Project establishment and examination

藥物臨床試驗是指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，目的是確定試驗藥物的效果與安全性[1];醫(yī)療器械臨床試驗是對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗證的過程[2];兩者統(tǒng)稱為臨床試驗，其對促進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步、保障人類健康至關(guān)重要，是推動醫(yī)學(xué)進(jìn)步的必由之路[3]。根據(jù)《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》（國食藥監(jiān)安[2004]44號）[4]及《醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》（2017年第145號）[5]等政策要求，我國藥物和醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)在通過國家藥品監(jiān)督管理局（NPMA，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）和/或國家衛(wèi)生健康委員會資格認(rèn)定或備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，其作為臨床試驗的承載體，在新藥、醫(yī)療器械上市前臨床評價中扮演著不可或缺的角色。

一項臨床試驗的組織實施，需要有機(jī)構(gòu)管理部門、醫(yī)學(xué)倫理、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、檢驗、影像、病理等多學(xué)科參與，項目實施過程長，機(jī)構(gòu)管理部門應(yīng)對項目質(zhì)量進(jìn)行全程把控。NMPA于2017年10月公開征求的《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)管理規(guī)定（征求意見稿）》[6]中，明確提出了“藥物臨床試驗管理機(jī)構(gòu)應(yīng)統(tǒng)籌藥物臨床試驗的立項管理”要求，凸顯了立項審查的重要性?；谖覈R床試驗機(jī)構(gòu)資源尚不能滿足試驗開展需求的現(xiàn)狀，越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)逐步進(jìn)行資質(zhì)認(rèn)定/備案并開展臨床試驗研究工作，然而部分機(jī)構(gòu)管理部門立項審查制度尚不完善，審查意識不強(qiáng)，在開展臨床試驗時，未進(jìn)行立項審查或由機(jī)構(gòu)管理人員簡單初審后，即遞交倫理審查，對項目方案科學(xué)性、可行性及試驗設(shè)計和研究團(tuán)隊等的審查力度不夠，且機(jī)構(gòu)管理人員知識體系難以把控不同領(lǐng)域不同設(shè)計的臨床試驗。此外，大量項目的倫理審查申請也給倫理委員會帶來了一定的審查壓力，新藥、第三類醫(yī)療器械臨床試驗往往風(fēng)險性較高，缺少科學(xué)性、可行性和風(fēng)險性的審查容易引發(fā)醫(yī)療事故及糾紛，因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)注重立項審查。

1 政策形勢

自2015年7月22日，NMPA發(fā)布“關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）[7]以來，對藥物及醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)核查的標(biāo)準(zhǔn)和要求越來越嚴(yán)格，核查力度空前。國家嚴(yán)抓核查的同時，更注重改革，近年來相繼推出了一系列改革性政策意見。2015年8月18日，國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）[8]的發(fā)布，釋放出藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革的訊息。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）[9]的發(fā)布，明確提出了改革臨床試驗管理，促進(jìn)藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展等重大改革意見。改革的逐年深入，既往實行多年的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定工作[3-4]，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閭浒钢乒芾?，意味著越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)將可備案開展臨床試驗，這對完善我國臨床試驗監(jiān)管體系，釋放臨床資源起到了巨大推動作用。

臨床試驗既是醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研發(fā)展的重要基礎(chǔ)，也是人類健康的重要保障，其獲益與風(fēng)險并存。立項審查是承接臨床試驗的關(guān)鍵起始步驟，如何篩選出更具臨床研究意義和發(fā)展前景的優(yōu)質(zhì)項目，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)學(xué)科發(fā)展、學(xué)術(shù)交流、提高醫(yī)護(hù)人員理論素養(yǎng)和臨床技能有著重要的意義。

2 立項審查流程

立項審查作為臨床試驗開展的第一層質(zhì)量把控機(jī)制，旨在篩選出符合醫(yī)院發(fā)展實際的臨床試驗項目。臨床試驗機(jī)構(gòu)、臨床試驗中心（GCP）等[10]應(yīng)在遵守相關(guān)法規(guī)基礎(chǔ)上建立機(jī)構(gòu)立項審查制度，開展臨床試驗的立項審查工作，并堅持“專業(yè)人審專業(yè)項目”的原則，強(qiáng)調(diào)立項審查程序，大致流程如下：

2.1 項目洽談

機(jī)構(gòu)管理人員、研究者與申辦方或委托的合同研究組織（CRO）代表進(jìn)行洽談，就項目實施條件和流程進(jìn)行初步交流，如項目立項流程、倫理審查程序、藥品管理模式、合同簽訂流程、項目啟動流程、研究科室開展條件及人員配備等。此過程一般以電話、郵件及面談的形式進(jìn)行。

2.2 立項申請

經(jīng)過初步洽談后，申辦方或CRO代表向機(jī)構(gòu)管理部門正式提交項目資料，發(fā)起立項申請。

2.3 項目初篩與受理

機(jī)構(gòu)管理部門按照相關(guān)法規(guī)及本院管理要求對申辦方或CRO代表提交的資料進(jìn)行受理審查，確定符合要求后即受理資料。

2.4 立項審查

機(jī)構(gòu)管理部門組織相關(guān)專家，按照相關(guān)法規(guī)和本院標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）要求對項目進(jìn)行審查，審查方式可以會議審查、文件審查、專家主審等形式進(jìn)行，審查合格后予以立項，繼續(xù)倫理審查等后續(xù)流程。

3 審查時需關(guān)注的問題

在進(jìn)行立項審查時，應(yīng)重點關(guān)注項目的科學(xué)意義、試驗設(shè)計及研究團(tuán)隊，保證項目實施的科學(xué)性和可行性。優(yōu)質(zhì)臨床試驗應(yīng)是臨床亟需或有益于解決臨床實際問題的研究，且應(yīng)對改善疾病診療，保護(hù)患者健康等方面有著積極作用。在立項審查時，具體審查內(nèi)容應(yīng)至少涵括以下幾個方面：

3.1 項目研究的科學(xué)意義

需對擬開展項目的科學(xué)研究意義進(jìn)行評估，明確研究擬解決的醫(yī)學(xué)問題，深入了解項目研究對保障人類健康和防治疾病的作用，促進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展和科學(xué)進(jìn)步的意義等。

3.2 臨床試驗設(shè)計情況

3.2.1 研究目的及評價指標(biāo)體系 ?應(yīng)了解臨床試驗的主要目的和次要目的，并以此來審查入排標(biāo)準(zhǔn)、主要有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)等專業(yè)性評價指標(biāo)體系?？裳埾嚓P(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c審查，審查研究目的是否明確，評價指標(biāo)體系是否合適，目標(biāo)受試人群是否能滿足試驗要求以及預(yù)期方案實施可行性等情況。

3.2.2 對照的類型 ?立項審查時，應(yīng)關(guān)注試驗設(shè)計的對照類型。臨床試驗通常采用隨機(jī)對照試驗設(shè)計，在研究設(shè)計時應(yīng)選擇合理的對照，如安慰劑對照、陽性對照、自身對照、歷史對照等，并說明試驗選擇對照的類型及理由。對照的選擇應(yīng)依據(jù)試驗?zāi)康亩?，在倫理學(xué)風(fēng)險可控的情況下，還應(yīng)符合科學(xué)性的要求。采用陽性對照時，應(yīng)審查選用的對照藥品或器械或治療方法是否為目前公認(rèn)的廣泛使用的治療或為標(biāo)準(zhǔn)治療，是否有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并了解相關(guān)臨床研究進(jìn)展。在審查生物等效性試驗時，應(yīng)遵照NMPA發(fā)布的仿制藥參比制劑目錄執(zhí)行。

3.2.3 樣本量的考慮 ?試驗規(guī)模受研究疾病、研究目的和研究終點的影響。樣本量大小的估計應(yīng)根據(jù)治療作用大小的預(yù)期、變異程度的預(yù)估、統(tǒng)計分析方法等來確定[11]。對于樣本量的考慮，在方案中應(yīng)有計劃入組的受試者數(shù)量及其計算依據(jù)說明，若采用成組序貫設(shè)計，應(yīng)說明不同階段的樣本量。對于藥物臨床試驗，受試者例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合藥物臨床試驗的目的和相關(guān)統(tǒng)計學(xué)要求。對于醫(yī)療器械臨床試驗，其例數(shù)設(shè)計是根據(jù)器械的風(fēng)險分類和適應(yīng)證等特性決定的，不能簡單通過計算得出，應(yīng)考慮產(chǎn)品對應(yīng)的單個病種、部位、器官、器械使用方法或途徑等總體設(shè)計等。此外，《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[12]中對試驗樣本量也有明確的規(guī)定。一般來講，確定藥物或器械的安全性需要更大的樣本量。

此外，在立項審查過程中，還應(yīng)對臨床試驗項目的設(shè)計類型、隨機(jī)化方法及其實施、盲法及設(shè)盲措施等方面進(jìn)行考量和審查。

3.3 倫理學(xué)的考慮

3.3.1 合理選擇受試者 ?選擇受試人群應(yīng)考慮到研究的階段性和適應(yīng)證以及已有的非臨床和臨床研究背景，在立項審查時要審查項目是否出于研究的直接目的來選擇受試人群。如果試驗有必要選擇弱勢群體，應(yīng)當(dāng)有合適的理由，并做好充分的知情同意工作[13]。審查時，需評估是否有足夠數(shù)量的受試人群，是否具有必要的研究條件、設(shè)施設(shè)備與人員配備，以滿足研究方案的實施和受試者權(quán)益保護(hù)的需求[14]。

3.3.2 審查試驗設(shè)計是否符合受試者權(quán)益保護(hù)要求 ?首先，研究項目應(yīng)具有足夠充分的研究數(shù)據(jù)支撐開展的人體研究有可接受的安全性基礎(chǔ)，特別是首次應(yīng)用于人體的研究[15]。立項審查時，要根據(jù)已有研究基礎(chǔ)及相關(guān)的臨床進(jìn)展，對試驗安全性進(jìn)行評估，了解可能發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（SAE）及處理措施和上報流程，權(quán)衡受試者預(yù)期獲益和可能承受的風(fēng)險[16]。再者，受試者補助、保險購買、受試者參與臨床試驗是否存在自費或收費等情況也需重點審查。藥物、醫(yī)療器械相關(guān)臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范中均有受試者保險相關(guān)要求，申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供必要的保險，對于發(fā)生與臨床試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者，應(yīng)承擔(dān)治療的費用并給予相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補償[17-18]。對于研究者和臨床試驗機(jī)構(gòu)，申辦者也應(yīng)遵循相關(guān)法律法規(guī)，基于臨床試驗的風(fēng)險性質(zhì)和程度，提供與臨床試驗相關(guān)的法律、經(jīng)濟(jì)上的保險或保證。立項審查時，可就保險、申辦方補償方式、范圍及額度等細(xì)節(jié)，與申辦方進(jìn)行溝通。

此外，對于診斷試劑臨床試驗樣本來源及是否簽訂知情或申請免知情等情況應(yīng)遵照相關(guān)法規(guī)執(zhí)行。立項審查時，應(yīng)注意區(qū)分需再次獲取受試者知情同意和可以免除簽署知情同意書情況，可基于此問題進(jìn)行初步交涉，提示倫理審查時應(yīng)注意的問題。

3.4 前期研究基礎(chǔ)情況

在開展任何臨床試驗之前，其非臨床研究或以往臨床研究的結(jié)果必須足以說明藥物或器械在所開展的人體研究中有可接受的安全性基礎(chǔ)[10]。非臨床研究數(shù)據(jù)是開展臨床試驗的基礎(chǔ)，同時也會對臨床試驗的研究方向產(chǎn)生影響，對于藥物臨床試驗而言，非臨床研究數(shù)據(jù)應(yīng)能提供足夠的信息用于確定人體使用劑量和安全暴露時間，同時也能提供研究藥物的藥理學(xué)及毒理學(xué)信息。對于創(chuàng)新藥物臨床試驗需著重了解項目前期研究基礎(chǔ)，特別是首次進(jìn)行人體臨床試驗時，應(yīng)對其非臨床藥代動力學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)數(shù)據(jù)、動物實驗結(jié)果情況等進(jìn)行綜合評價，以便考察和評估臨床試驗可能給受試者帶來的風(fēng)險與獲益情況。

3.5 申辦方、CRO、臨床試驗現(xiàn)場管理組織（SMO）等情況

在立項審查時，應(yīng)基于受試者保護(hù)和風(fēng)險獲益情況，對項目申辦方、CRO、SMO等參與各方的資質(zhì)進(jìn)行考察，如企業(yè)規(guī)模、注冊及校驗情況、研究水平及能力、業(yè)內(nèi)評價等，篩選具有一定研究經(jīng)驗和風(fēng)險承擔(dān)能力的申辦方、CRO等。對于實施風(fēng)險程度較高，而申辦方或CRO尚無相應(yīng)的風(fēng)險管控和承擔(dān)能力的項目，應(yīng)盡量不予承接。

臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）是經(jīng)主要研究者（PI）授權(quán)，在研究項目實施中協(xié)助研究者進(jìn)行項目管理與協(xié)調(diào)等非醫(yī)學(xué)判斷相關(guān)工作的人員，CRC的配備對項目質(zhì)量的提高有一定的促進(jìn)作用。一般來講，對于藥物及高風(fēng)險三類醫(yī)療器械臨床試驗，應(yīng)盡量配備CRC。立項審查時，可就項目CRC配備情況與申辦方進(jìn)行初步交流，做好項目質(zhì)量保障工作。

3.6 專業(yè)科室及研究團(tuán)隊情況

研究者是醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)臨床試驗項目的實施者、執(zhí)行者，專業(yè)內(nèi)部質(zhì)控是把握好藥物臨床試驗質(zhì)量的第一關(guān)，也是臨床試驗全過程質(zhì)量控質(zhì)中非常重要的一環(huán)[19]。在立項審查時，應(yīng)重點審查專業(yè)科室及研究團(tuán)隊GCP資質(zhì)、培訓(xùn)經(jīng)歷、研究經(jīng)驗與水平、團(tuán)隊協(xié)作能力及科室病例數(shù)是否滿足試驗需求等情況。對于研究經(jīng)驗欠缺、未經(jīng)GCP系統(tǒng)培訓(xùn)、不熟悉臨床試驗相關(guān)管理要求，研究能力尚不能滿足項目開展要求的研究團(tuán)隊，應(yīng)經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)、考核合格后再承接相關(guān)項目。

3.7 其他審查事項

在立項審查時，應(yīng)對組長單位和各中心情況、試驗用藥物管理細(xì)節(jié)與模式[20]和病例報告表填寫或錄入要求、項目預(yù)期試驗流程、項目關(guān)鍵時間節(jié)點如研究者會、組長單位倫理時間、臨床試驗備案等項目開展重要事項進(jìn)行密切關(guān)注。

此外，在國家重點加強(qiáng)我國人類遺傳資源采集、保藏、國際合作、出口出境行政審批管理工作的政策形勢下[21-23]，機(jī)構(gòu)立項審查時還應(yīng)重點關(guān)注項目開展是否涉及標(biāo)本外送中心實驗室檢測、人類遺傳資源材料提供者是否知情同意，人類遺傳資源采集、收集及預(yù)期使用途徑及實體樣本或數(shù)據(jù)信息是否出境或出境后使用、剩余樣本處置，知識產(chǎn)權(quán)歸屬與分享等人類遺傳資源采集、收集、出口、出境相關(guān)事項進(jìn)行全面綜合的審查。

4 展望

在醫(yī)學(xué)研究迅速發(fā)展的今天，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的發(fā)展越來越離不開臨床試驗，作為促進(jìn)醫(yī)院發(fā)展、提升研究水平、培養(yǎng)醫(yī)學(xué)人才的重要手段，臨床試驗的開展在衡量醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研及醫(yī)療水平上，扮演著越來越重要的角色。立項審查機(jī)制是實施臨床試驗的第一層質(zhì)量把控機(jī)制，也是篩選優(yōu)質(zhì)研究項目的重要手段，更是政策改革帶來的挑戰(zhàn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)注重立項審查，在專業(yè)性上積極與專業(yè)人員溝通，在政策把控上做好自身的工作。此外，在立項審查機(jī)制的基礎(chǔ)上，機(jī)構(gòu)還可進(jìn)一步以臨床試驗信息化管理系統(tǒng)（CTMS）為突破口，完善立項審查信息化管理體系建設(shè)，加強(qiáng)與倫理審查的銜接配合。綜上所述，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)在改革新形勢下，緊跟政策發(fā)展趨勢，努力提升立項審查能力、提高臨床研究水平、加強(qiáng)臨床醫(yī)學(xué)研究體系與能力建設(shè)、全力推動臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（局令第3號）[Z].2003-08-06.

[2] ?國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會委令第25號）[Z].2016-06-01.

[3] ?曹彩.藥物臨床試驗科學(xué)監(jiān)管的機(jī)遇與挑戰(zhàn)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2009，3（23）：270-276.

[4] ?國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/9346.html，2004-02-19.

[5] ?國家食品藥品監(jiān)管總局國家衛(wèi)生計生委.醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法（2017年第145號）[Z].2017-11-15.

[6] ?國家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳.《藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)管理規(guī)定（征求意見稿）》[EB/OL].http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2101/228886.html，2017-10-26.

[7] ?國家食品藥品監(jiān)管總局.關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）[EB/OL]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2182/299803.html，2015-07-22.

[8] ?國務(wù)院.關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（國發(fā)〔2015〕44號）[EB/OL]. http：//www.gov.cn/zhengce/content/2015-08/18/content_10101.htm，2015-08-18.

[9] ?中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳.關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）[EB/OL]. http：//www.gov.cn/xinwen/2017-10/08/content_5230105.htm，2017-10-08.

[10] ?黃一玲，許莉，邊文彥，等.以ISO9000質(zhì)量管理體系理念實施臨床試驗機(jī)構(gòu)管理[J].中國新藥雜志，2014，23（19）：2271-2275.

[11] ?國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗的一般考慮指導(dǎo)原則[Z].2017-01-20.

[12] ?國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2014年第16號）[Z].2014-09-11.

[13] ?郭晉敏，張莉，舒鶴，等.我院藥物臨床試驗知情同意書設(shè)計及簽署情況分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（12）：151-154.

[14] ?熊寧寧，王方敏，劉海濤，等.藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的管理原則與要素[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2016，21（3）：347-353.

[15] ?全婷，曾代文，楊友松，等.臨床試驗倫理委員會初始審查中的主要問題[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2015，28（1）：47-49.

[16] ?張莉，郭晉敏，舒鶴，等.我院藥物臨床試驗不良事件監(jiān)測的方案設(shè)計質(zhì)量調(diào)查[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（5）：156-160.

[17] ?國家食品藥品監(jiān)督管理總局，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[Z].2016-03-23.

[18] ?劉婧，弭鳳玲，趙偉杰，等.臨床試驗協(xié)議管理常見問題[J].解放軍醫(yī)院管理雜志，2018，2（25）：135-136，159.

[19] ?唐守艷，周鐵，陸雯靜，等.藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)質(zhì)量控制[J].解放軍醫(yī)院管理雜志，2017，11（24）：1098-1100.

[20] ?劉峰，鄧貴新，李雪芹，等.試驗藥物管理中存在的問題及對策探討[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（20）：128-131.

[21] ?中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.人類遺傳資源管理暫行辦法（國辦發(fā)〔1998〕36號）[Z].1998-06-10.

[22] ?中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可事項服務(wù)指南[Z].2015-07-02.

[23] ?中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部.關(guān)于開展全國人類遺傳資源行政許可管理專項檢查有關(guān)工作的通知（國科辦函社〔2018〕267號）[Z].2018-07-20.