基于PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路的抗癌中藥單體的研究概況

念家云 王笑民 富琦 楊霖

中圖分類號 R273 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）20-2870-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.20.26

摘 要 目的：為進一步研究中藥單體的抗癌作用提供參考。方法：以“磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路”“中藥”“中藥單體”“惡性腫瘤”“PI3K/Akt/mTOR”“Chinese herbal medicine”“Traditional Chinese medicine monomer”“Neoplasm”“Tumor”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Embase等數據庫中組合查詢2008-2018年發表的相關文獻，從抑制癌細胞生長和抗耐藥兩方面對基于磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號傳導通路的抗癌中藥單體的相關研究結果進行歸納總結。結果與結論：共檢索到相關文獻330篇，其中有效文獻39篇。目前研究證實了不少中藥單體具有抗癌作用，包括穿心蓮內酯、β-欖香烯、麥冬皂苷、桔梗皂苷、芹菜素、青藤堿等中藥單體的抗肺癌作用，漆黃素、秦皮素、華蟾素、黑米花青素、魚藤素等中藥單體的抗乳腺癌作用，地膚子皂苷、蛇床子素、異葒草素、姜黃素等中藥單體的抗肝癌作用，龍葵堿、五味子乙素、竹節香附素A、石見穿多糖、瓜蔞果實提取物TKP蛋白、姜黃素等中藥單體的抗腸癌作用，二氫青蒿素、黃芩苷、人參皂苷Rg3、沒食子酸、白藜蘆醇等中藥單體的抗胃癌作用，重樓皂苷Ⅰ、川芎嗪的抗胰腺癌、抗前列腺癌作用，姜黃素、苦參堿、黃芪皂苷Ⅱ、新型二萜類化合物Jaridon 6的抗耐藥作用等。中藥單體可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路，發揮誘導癌細胞自噬死亡、促進細胞凋亡、抑制耐藥相關基因表達的作用。鑒于目前中藥單體本身作用靶點單一、抗癌譜較窄、缺乏臨床上標準用藥的“頭對頭試驗”的抑瘤效果對比，今后應通過多途徑進一步論證這些單體的抗癌作用。

關鍵詞 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號傳導通路;中藥;中藥單體;惡性腫瘤;抗癌

目前，惡性腫瘤是世界上病死率最高的疾病之一，僅次于心腦血管疾病，因此抗癌藥物的研發具有非常重要的臨床和社會意義[1]。近幾十年來，中醫藥在惡性腫瘤的防治中發揮了越來越重要的作用，抗癌中藥的研發也取得越來越多的成果，但目前多以復方研究為主，療效雖有，機制難明，欠缺明確的科學證據，限制了其臨床應用及推廣[2]。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號傳導通路是哺乳動物細胞內重要的信號傳導通路之一，它通過影響其下游多種效應分子的活化狀態，發揮抑制細胞凋亡、促進增殖的作用，在癌癥患者中可見該通路被過度激活[3]。研究表明，PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路通過調控促癌基因及各種重要蛋白轉錄、翻譯及表達，抑制癌細胞自噬性死亡，發揮了促癌細胞增殖、抗凋亡、促血管生成、轉移及耐藥等作用。研究表明，某些中藥單體可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路促進癌細胞自噬、凋亡，從而發揮抗癌作用[4]。筆者以“磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路”“中藥”“中藥單體”“惡性腫瘤”“PI3K/Akt/mTOR”“Chinese herbal medicine”“ Traditional Chinese medicine monomer”“Neoplasm”“Tumor”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Embase等數據庫中組合查詢2008-2018年發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻330篇，其中有效文獻39篇。本文從抑制癌細胞生長和抗耐藥兩方面對基于PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路的中藥單體抗癌作用的相關研究結果進行歸納與總結，以期為進一步研究中藥單體抗癌作用提供參考。

1 抑制癌細胞生長的中藥有效單體

1.1 抑制肺癌細胞生長

穿心蓮內酯是從穿心蓮中提取的具有一定抗癌作用的中藥單體，具有抑制肺癌細胞浸潤的能力，其機制可能通過抑制PI3K/核轉錄因子κB（NF-κB）信號通路來發揮抑制肺癌細胞侵襲和轉移的作用。羅汀玉等[5]分別以不同濃度（1.0、3.0、5.0 μmol/L）穿心蓮內酯處理肺癌H3255細胞，結果表明，穿心蓮內酯能夠顯著抑制H3255細胞的侵襲和轉移，降低磷酸化Akt（pAkt）表達水平及Akt下游通路中NF-κB-luc的轉錄活性，通過抑制PI3K/NF-κB信號通路來抑制促癌轉移重要物質基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達和轉錄，且穿心蓮內酯濃度越高，這一抑制作用較明顯。

欖香烯是從姜科植物溫郁金中提取的抗癌中藥單體，其機制可能是通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路促進肺癌細胞的自噬，從而抑制腫瘤生長。劉靜冰等[6]用β-欖香烯處理肺癌A549細胞，發現當其濃度達100 μg/mL以上時，A549細胞呈明顯的自噬特點，表現為細胞質空化及細胞核萎縮，且自噬相關蛋白LC3-Ⅱ明顯高表達，而PI3K/Akt/mTOR相關蛋白呈明顯低表達。這表明β-欖香烯可以通過該途徑促進肺癌細胞的自噬，并呈現劑量依賴特點，從而抑制腫瘤細胞生長。

麥冬皂苷是麥冬類植物的主要單體之一，其抗癌機制可能是通過抑制PI3K/NF-κB信號通路上游中Akt及p70S6K磷酸化水平導致肺癌細胞生長停滯，從而抑制腫瘤生長。陳美娟等[7]采用麥冬皂苷類化合物處理肺癌A549細胞和人非小細胞肺腺癌NCI-H157細胞，發現其具有明顯的抑制細胞增殖作用;而用麥冬皂苷B處理NCI-H157細胞后發現，麥冬皂B可以明顯抑制該通路上游中Akt及p70S6K磷酸化水平，導致G1期細胞生長停滯，從而抑制腫瘤細胞增殖。

桔梗皂苷是中藥桔梗具有抗癌作用的主要中藥單體，對肺癌細胞具有殺傷作用，其機制可能是與通過PI3K/Akt/mTOR信號通路促進肺癌細胞自噬、抑制增殖有關。趙若琳[8]用桔梗皂苷-D處理人非小細胞肺癌H460細胞和肺癌A549細胞，發現細胞中pAkt被顯著抑制;同時，通過使用PI3K抑制劑及mTOR抑制劑，進一步證明桔梗皂苷-D可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路從而促進H460細胞和A549細胞自噬，抑制細胞增殖。

另有研究證實，芹菜素能抑制肺癌A549細胞內PI3K、mTOR蛋白的高表達，從而引起肺癌細胞凋亡[9]。還有研究表明，青藤堿與PI3K/Akt和MAPK/ERK信號通路抑制劑聯用可協同發揮促進肺癌細胞凋亡的作用[10]。

綜上，穿心蓮內酯、β-欖香烯、麥冬皂苷、桔梗皂苷、芹菜素、青藤堿等中藥單體均有抑制肺癌細胞生長或促進肺癌細胞凋亡的作用。

1.2 抑制乳腺癌細胞生長

漆黃素是漆樹科植物木臘樹經過提取精制得到的抗癌中藥單體，其可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路下游相關信號的表達，從而誘導乳腺癌細胞凋亡、抑制癌細胞增殖[11]。Sun X等[11]利用不同劑量（0、20、40、80 μmol/L）漆黃素處理乳腺癌4T1細胞，以MTT法觀察其對4T1細胞增殖、侵襲及轉移的影響，并通過Western blotting方法檢查PI3K/Akt/mTOR信號通路相關蛋白的表達水平。結果發現，漆黃素可以明顯抑制4T1細胞增殖活性，且呈濃度和時間依賴性，并可以降低PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平，提示漆黃素可以通過PI3K/Akt/mTOR通路抑制4T1細胞增殖，誘導其凋亡。

秦皮素是中藥秦皮的中藥單體，其抗乳腺癌機制可能是通過抑制乳腺癌細胞的增殖，抑制雌激素受體α（ERα）蛋白及靶基因蛋白的表達，并對PI3K/Akt信號通路有一定抑制作用。霍洪楠[12]利用秦皮素處理乳腺癌MCF-7細胞，以MTT法及劃痕試驗觀察其對MCF-7細胞增殖和侵襲能力的影響，通過Western blotting方法考察ERα蛋白及靶基因蛋白cyclin D1、Bcl-2及下游絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）-細胞外信號調節激酶（ERK）1/2和PI3K/Akt信號通路的影響。結果發現，秦皮素能明顯抑制ERα蛋白及靶基因蛋白Cyclin D1、Bcl-2的表達，并對MAPK-ERK1/2和PI3K/Akt信號通路均有一定抑制作用。

華蟾素是干蟾皮經提取制成的滅菌水溶液，其抗乳腺癌的機制可能是通過抑制乳腺癌細胞增殖，并通過PI3K/Akt/mTOR通路誘導乳腺癌細胞凋亡。牟姣姣[13]以不同劑量（5.25、10.5、21、42 ng/mL）華蟾素處理人乳腺癌MDA-MB-468細胞及人乳腺癌BT549細胞，以CCK-8法檢測及劃痕試驗觀察其對上述細胞增殖、侵襲能力的影響，通過Western blotting方法測定cleaved- PARP、pAkt及pS6RP蛋白表達水平。結果發現，華蟾素可以明顯抑制MDA-MB-468細胞和BT549細胞增殖水平，且呈劑量依賴性，并可以上調cleaved- PARP表達水平，降低磷酸化Akt和pS6RP蛋白表達水平，提示華蟾素可能通過PI3K/Akt/mTOR通路誘導上述乳腺癌細胞凋亡。也有研究證實，黑米花青素可以通過PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制HER-2陽性乳腺癌細胞轉移[14];魚藤素可通過抑制PI3K/Akt通路和MAPK通路相關蛋白表達，從而誘導乳腺癌MCF-7細胞凋亡[15]。

綜上，漆黃素、秦皮素、華蟾素、黑米花青素、魚藤素等中藥單體均有抑制乳腺癌細胞生長的作用。

1.3 抑制肝癌細胞生長

地膚子皂苷是從地膚子果實提取出的單體，其抗肝癌機制可能是通過PI3K/Akt傳導通路調節Bcl-2家族成員表達水平從而促進肝癌細胞凋亡。王靜[16]利用地膚子皂苷處理肝癌HepG2細胞，結果發現肝癌細胞明顯呈凋亡狀態，并且隨藥物濃度升高、作用時間延長，細胞凋亡狀態表現越明顯。該研究進一步探討了地膚子皂苷促肝細胞凋亡的機制，結果發現，PI3K/Akt通路下游中促凋亡相關Bax蛋白表達水平升高，而抑凋亡相關Bcl-2蛋白表達水平下降;另外，pAkt水平亦明顯下降。這表明地膚子皂苷可能通過PI3K/Akt傳導通路調節Bcl-2家族成員表達水平從而促進肝癌細胞凋亡。

蛇床子素是蛇床子提取物的主要中藥單體，其可以抑制肝癌細胞增殖，并通過調控PI3K/Akt通路激活肝癌細胞系內源性凋亡途徑，從而促進其凋亡。朱興陽[17]通過細胞試驗及動物實驗研究了蛇床子素通過PI3K/Akt/mTOR通路抑制肝內膽管癌的作用。在細胞試驗中，使用不同濃度（0、 100、150、200 μmol/L）蛇床子素處理肝癌HCCC-9810細胞，經CCK-8法檢測，蛇床子素對肝癌細胞具有明顯抑制作用，且呈時間-劑量相關性;Western blotting檢測結果表明，線粒體相關抗凋亡蛋白Bcl-2的表達水平顯著降低，同時促凋亡蛋白以Cleaved Caspase-3等蛋白水平明顯升高，說明蛇床子素能抑制抗凋亡基因Bcl-2的表達，促進凋亡蛋白以Cleaved Caspase-3等表達，而PI3K及pAkt的表達水平隨著蛇床子素的濃度升高明顯降低。在動物實驗中，通過給予小鼠腹腔灌注不同（50、100 mg/kg）劑量的蛇床子素后發現，蛇床子素能抑制小鼠體內移植瘤生長速度，且瘤內pAkt的表達水明顯降低，且藥物濃度越高，pAkt表達水平越低。

另外，亦有研究證實，異葒草素可抑制肝癌細胞HepG2、Hep3B和Huh7增殖，抑制PI3K/Akt通路激活，促進凋亡相關蛋白表達[18];姜黃素可以增強表柔比星對肝癌HepG2細胞的抑制作用，同時可以抑制Akt、NF-κB和FOXP3 mRNA的表達，并促進第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因（PTEN）和腫瘤壞死因子α誘導蛋白-8樣分子2（TIPE2） mRNA的表達，提示姜黃素聯合表柔比星可以通過上調TIPE2抑制PI3K/Akt信號通路，從而抑制肝癌細胞生長[19]。

綜上，地膚子皂苷、蛇床子素、異葒草素、姜黃素等中藥單體均有抑制肝癌細胞生長的作用。

1.4 抑制腸癌細胞生長

龍葵堿是從中藥龍葵中提取的生物堿，是一種常見的抗癌單體，其抗腸癌的機制可能是通過抑制PI3K/Akt通路相關蛋白的表達對腸癌細胞起到抑制生長和促凋亡作用。趙逸斌等[20]研究龍葵堿對人結腸癌的促凋亡作用及機制時發現，不同濃度（4、8、16 mmol/L）龍葵堿對人結腸癌SW480細胞具有明顯的抑制生長和促凋亡作用，而且藥物濃度越高、作用時間越長，其作用效果越明顯;在龍葵堿高劑量組（16 mmol/L）的PI3K/Akt蛋白表達明顯受到抑制，提示龍葵堿可能通過抑制PI3K/Akt通路相關蛋白的表達起到抑制細胞增殖及促凋亡作用。

五味子乙素是中藥五味子中含量最高的單體之一，具有抗腸癌的作用，其機制可能與通過血管內皮生長因子（VEGF）/PI3K/Akt通路來抑制結腸癌細胞增殖、遷移有關。戴國梁等[21]采用CKK-8法檢測了不同濃度（0.1、1、10 mg/L）五味子乙素對人結腸癌SW620細胞的作用，結果發現，五味子乙素對SW620細胞具有明顯抑制作用，且藥物濃度越高，增殖抑制率越大。該研究通過反轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）及Western blotting法檢測五味子乙素處理后SW620細胞內血管內皮生長因子A（VEGFA）、血管內皮生長因子受體2（VEGF-R2）、PI3K、Akt的mRNA及蛋白表達情況，結果提示五味子乙素可以顯著降低SW620細胞內VEGFA、VEGF-R2、PI3K、Akt基因和蛋白表達水平。

竹節香附素A是從中藥銀蓮花中提取出來的具有抗腸癌作用的中藥單體，其抗癌機制可能是通過PI3K/Akt/mTOR通路抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞自噬和凋亡。孟春芹等[22]通過體內外實驗研究竹節香附素A對腸癌的自噬及凋亡的影響及其相關機制，采用不同濃度的竹節香附素A（1、2、4、8、16 μmol/L）作用不同的時間（12、24、36、48h）后，結果發現，其對結腸癌HCT116細胞具有明顯抑制作用，且抑制強度與藥物濃度及作用時間呈明顯正相關;而且竹節香附素A能明顯促進HCT116細胞內自噬及抑制凋亡相關基因Bax的表達，抑制抗凋亡基因Bcl-2的表達。在細胞及裸鼠移植瘤組織內均檢測到磷酸化PI3K、Akt及mTOR蛋白表達水平明顯下降，提示其能夠抑制HCT116細胞增殖，并能誘導細胞自噬和凋亡，其機制可能是通過調控mTOR信號通路實現的。

另外，亦有研究證實，中藥單體石見穿多糖能抑制結腸癌SW480細胞增殖、促進細胞凋亡，其分子機制可能是通過PI3K/Akt信號通路下調PI3K蛋白表達及抑制Akt磷酸化[23];栝樓果實提取物TKP蛋白能明顯抑制大腸癌細胞增殖并誘導細胞凋亡，機制研究發現TKP蛋白可通過PI3K/Akt信號通路介導的線粒體依賴凋亡途徑誘導大腸癌細胞凋亡[24];姜黃素可能通過抑制PI3K/Akt和分裂原活化抑制劑（MEK）/蛋白激酶（ERK）信號通路的活化、下調Bcl-2 與Bax的比值，從而抑制結腸癌RKO細胞增殖、誘導細胞凋亡[25]。

綜上，龍葵堿、五味子乙素、竹節香附素A、石見穿多糖、瓜蔞果實提取物TKP蛋白、姜黃素等中藥單體均有抑制腸癌細胞生長的作用。

1.5 抑制胃癌細胞生長

二氫青蒿素是青蒿素中主要活性單體之一，對胃癌細胞增殖有抑制作用，其機制可能與二氫青蒿素通過PTEN/PI3K/Akt信號通路抑制胃癌細胞增殖有關[26]。鐘軒等[27]采用不同濃度（6.25、12.5、25、50、100 μmol/L）二氫青蒿素作用于人胃癌SGC-7901細胞24、48、72 h后發現，二氫青蒿素能明顯抑制SGC-7901細胞的增殖，并與藥物濃度及作用時間呈明顯正相關。該研究同時發現，二氫青蒿素能明顯促進P27相關mRNA的表達、抑制Cyclin D1相關mRNA的表達;且當PTEN相關蛋白水平升高后，PI3K及磷酸Akt相關蛋白也明顯升高，而敲除PTEN基因相關片段后，后者表達水平恢復。這提示二氫青蒿素是通過PTEN/PI3K/Akt信號通路調控P27及Cyclin D1相關mRNA的表達，從而實現抑制人胃癌細胞增殖的作用。

黃芩苷是中藥黃芩的單體之一，具有抗人胃癌SGC-7901細胞增殖的作用，其機制可能是通過抑制PI3K及Akt磷酸化、促進凋亡相關蛋白表達有關[28]。鄭曉珂等[28]研究了黃芩苷對SGC-7901細胞增殖的影響及其作用機制，結果發現黃芩苷能明顯抑制SGC-7901細胞的活力，使其停滯在G1期;黃芩苷能明顯抑制PI3K及Akt磷酸化表達，并調節Bax及Bcl-2相關蛋白表達水平，從而發揮抑制SGC-7901細胞增殖的作用。

人參皂苷Rg3是從人參中提取出來的單體之一，具有一定的抗胃癌活性，其機制可能是通過抑制PI3K/Akt下游基因鈣調蛋白（CaM）的表達來促進胃癌細胞的凋亡。石燕燕等[29]研究發現，人參皂苷Rg3能明顯提高細胞增殖抑制率，降低細胞侵襲活性，并可以明顯降低CaM及pAkt相關蛋白表達，推測人參皂苷Rg3可能是通過PI3K/Akt通路抑制胃癌BGC-823細胞內CaM的表達，從而發揮促凋亡作用。

另外，亦有研究證實，沒食子酸可有效抑制胃癌MGC-803 細胞侵襲能力，其機制可能是與通過調控PI3K/Akt信號通路、抑制MMP2和MMP9的表達有關[30]。白藜蘆醇可抑制人胃癌SGC-7901細胞的增殖并促進其凋亡，其機制可能是通過抑制PI3K/Akt信號通路來實現的[31]。

綜上，二氫青蒿素、黃芩苷、人參皂苷Rg3、沒食子酸、白藜蘆醇等中藥單體均有抑制胃癌細胞生長的作用。

1.6 抑制其他類型癌細胞生長

重樓皂苷Ⅰ為從七葉一枝花根莖提取的具有抗胰腺癌的單體，其機制可能與通過PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制細胞增殖、促進凋亡有關。江皓等[32]研究了該單體對胰腺癌PANC-1細胞的促凋亡作用及與PI3K/Akt/mTOR信號通路的關系，以MTT法檢測重樓皂苷Ⅰ對胰腺癌PANC-1細胞增殖的抑制作用，通過Western blotting法檢測PI3K、Akt、pAkt及凋亡相關基因Bax、Bcl-2、半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3）的蛋白表達情況。結果發現，重樓皂苷Ⅰ能抑制PANC-1細胞增殖作用;同時，其能使促凋亡基因Bax的蛋白表達水平升高，而抑凋亡基因Bcl-2的蛋白表達水平降低，且PI3K、Akt、pAkt表達水平明顯下降，提示重樓皂苷Ⅰ可能通過PI3K/Akt/mTOR信號通路調控凋亡相關基因的表達從而發揮抑制PANC-1細胞增殖、促凋亡作用。

川芎嗪是從川芎中提取的具有抗前列腺癌的中藥單體，其機制可能與通過PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制下游信號表達、促進細胞凋亡有關。韓嬌艷[33]利用鹽酸川芎嗪處理前列腺癌PC-3細胞，結果發現川芎嗪對PC-3細胞具有明顯抑制作用，對mTOR及其下游關鍵蛋白p70S6K、S6、eIF4E、4E-BP1的磷酸化具有明顯抑制作用，且能促進促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表達、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，提示鹽酸川芎嗪可以通過PI3K/Akt/mTOR通路抑制前列腺癌細胞增殖、促進其凋亡。

綜上，重樓皂苷Ⅰ、川芎嗪分別具有抗胰腺癌、抗前列腺癌的作用。

2 抗耐藥的中藥有效單體

PI3K/Akt/mTOR信號通路異常激活是EGFR-TKIs獲得性耐藥的重要機制之一，中藥可以通過抑制該通路從而克服耐藥[34]。盛琦等[35]研究了姜黃素對吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌的影響，以無毒劑量姜黃素（4 μmol/L）處理非小細胞肺癌PC9/G2細胞TKI靶向耐藥株，結果發現姜黃素能明顯增強吉非替尼的抑瘤效果，RT-PCR檢測結果提示姜黃素能較好地抑制PI3K相關mRNA表達，其聯合吉非替尼后能使mRNA水平較單用效果明顯升高（P<0.05），且Caspase-3凋亡相關蛋白活性也明顯升高（P<0.05），提示姜黃素對吉非替尼耐藥PC9/G2細胞株具有耐藥逆轉作用，其機制可能是通過下調EGFR-TKI下游信號中PI3K的表達水平、增強凋亡蛋白Caspase-3的活性來實現的。

化療耐藥是乳腺癌治療失敗的重要原因之一，尋找抗乳腺癌化療耐藥的藥物具有重要臨床意義。魏昌晟等[36]研究了苦參堿對耐化療藥的乳腺癌細胞的影響及其作用機制，以MTT檢測方法分析不同濃度（0.6、1.2 g/L）苦參堿對乳腺癌耐藥株MCF-7/ADR細胞活性的影響，結果表明苦參堿對乳腺癌耐藥株具有明顯抑制作用，且藥物濃度越高，細胞抑制率越高，且耐藥基因MDR1、MRP1的表達量逐漸降低，而AKK基因的mRNA及蛋白表達逐漸降低，提示苦參堿具有逆轉乳腺癌多藥耐藥的作用，其機制可能是通過抑制PI3K/Akt通路發揮作用。自噬是腫瘤細胞內常見的現象之一，通過調控耐藥細胞中自噬相關基因或蛋白表達，可以增強化療藥物的敏感性[37]。武超[38]研究黃芪皂苷Ⅱ增強順鉑對人肝癌細胞的毒性作用及與PI3K/Akt/mTOR信號通路的相關性時發現，黃芪皂苷Ⅱ聯合順鉑可以顯著增加順鉑對人肝癌HepG2細胞和人肝癌SMMC-7721細胞的毒性作用，抑制細胞增殖活性，且可以激活自噬相關PI3K/Akt/mTOR信號通路，從而促進肝癌細胞自噬。韓兵凱[39]研究了冬凌草中新型二萜類化合物Jaridon 6對耐藥胃癌細胞MGC803/5-Fu的抗耐藥作用，結果發現其能明顯增強對耐藥胃癌細胞的增殖抑制活性;而Western blotting檢測結果提示，MGC803/5-Fu細胞中磷酸化PI3K、pAkt的蛋白表達量明顯下降，細胞內凋亡相關Caspase途徑明顯激活，提示Jaridon 6可通過PI3K/Akt信號通路誘導耐藥胃癌細胞的凋亡。

綜上，姜黃素、苦參堿、黃芪皂苷Ⅱ、新型二萜類化合物Jaridon 6等中藥單體均有一定的抗耐藥作用，其中姜黃素能增強吉非替尼耐藥非小細胞肺癌的抑瘤強度，苦參堿對化療藥耐藥的乳腺癌細胞具有明顯抑瘤作用，黃芪皂苷Ⅱ可以增強順鉑對人肝癌細胞的毒性作用，新型二萜類化合物Jaridon 6對耐藥胃癌細胞具有明顯抗耐藥作用。

3 討論

PI3K/Akt/mTOR是細胞信號傳導的重要通路之一，在癌細胞中該通路被過度激活，從而抑制了癌細胞的自噬死亡，而抑制該通路可以起到一定抗癌作用[3]。抗癌中藥單體可以通過以下途徑抑制PI3K/Akt/mTOR通路而發揮抗癌作用：（1）參與細胞自噬。通過啟動自噬中重要因子mTOR，其活化后可抑制自噬的發生，從而誘導細胞自噬死亡。（2）促進細胞凋亡。通過調控Bax及Bcl-2凋亡相關基因表達水平，抑制凋亡相關Caspase水解酶Caspase-3和Caspase-9的活化，從而促進細胞凋亡。（3）抗腫瘤耐藥。通過抑制耐藥相關基因的表達，增強化療或靶向藥物的敏感性。因此，通過PI3K/Akt/mTOR信號通路控制細胞自噬、凋亡、耐藥相關重要基因及蛋白的表達可以作為今后抗癌中藥單體研發的切入點。

本研究總結了目前具有抑制癌細胞生長、抗耐藥的中藥單體成分，這些單體均可以通過PI3K/Akt/mTOR抑制相關蛋白表達或基因轉錄，從而促進細胞凋亡和自噬性死亡、抑制細胞增殖，發揮抗癌和抗耐藥的作用。但目前的研究尚存在一些問題，可能影響其成果向臨床轉化、降低其指導臨床的作用：（1）單體本身作用靶點單一，抗癌譜較窄，而且尚缺乏臨床上標準用藥的“頭對頭試驗”的抑瘤效果對比，因此今后應該通過多途徑進一步論證這些單體的抗癌作用，針對其中療效確切、穩定、明顯的單體積極開展臨床試驗，促進試驗研究結果向臨床轉化，進一步提升中醫藥在抗癌領域的地位。（2）中藥單體是從中藥飲片中提取出來的，中藥單體藥效劑量關系與中藥飲片存在一定關系，但人體服用中藥飲片后經過消化吸收是否能轉化為相應單體發揮作用，還有待進一步論證，因此目前還難以論證飲片也具有單體一樣的抗癌效果。（3）因檢索到的相關文獻數量有限且分散，本文總結的單體抗癌、抗耐藥研究尚無法找到相關的類似研究，因此很多結論都是基于單項研究的總結，需要進一步研究證實。（4）在“中藥-單體-抗癌作用”三者之間明確關系的基礎上，還應該開展中藥飲片的藥效劑量研究，明確飲片抗癌作用的最低起效劑量以及不同給藥途徑的吸收程度，從而真正指導臨床用藥。

參考文獻

[ 1 ] 蘇露，胡金諾，周靜，等.我國居民死因分析研究現狀[J].現代醫藥衛生，2018，34（19）：3011-3014.

[ 2 ] 張晶，李曉芳，劉昱，等.腫瘤流行病學現狀及抗腫瘤中藥的研究進展[J].山東化工，2015，44（12）：42-44.

[ 3 ] MARKOWSKA A，PAWALOWSKA M，LUBIN J，et al. Reviews signalling pathways in endometrial cancer[J]. Contemp Oncol：Pozn，2014，18（3）：143-148.

[ 4 ] LIU P，CHENG H，ROBERTS TM，et al. Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer[J]. Nat Rev Drug Discov，2009，8（8）：627-644.

[ 5 ] 羅湘玉，羅衛民，鄭雪松.穿心蓮內酯對肺癌細胞MMP-9表達的影響及分子機制研究[J].中國生化藥物雜志，2014，34（2）：13-16.

[ 6 ] 劉靜冰，劉雄偉，吳夏慧，等.β-欖香烯通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導A549細胞發生保護性自噬研究[J].腫瘤藥學，2018，8（1）：12-15、48.

[ 7 ] 陳美娟，趙若琳，張旭.麥冬皂苷對非小細胞肺癌細胞株NCI-H157細胞周期及PI3K/Akt/mTOR信號通路的影響研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30（5）：40-44.

[ 8 ] 趙若琳.桔梗皂苷-D對NSCLC細胞H460和A549的作用及其機制研究[D].南京：南京中醫藥大學，2015.

[ 9 ] 辛麗麗.從自噬調控探討清熱活血方及芹菜素對肺腺癌細胞A549的作用機制[D].南京：南京中醫藥大學，2014.

[10] 欒虹，周立平，鄭軍，等.青藤堿誘導肺癌NCI-H460細胞凋亡及其機制的實驗研究[J].現代腫瘤醫學，2012，20（10）：2004-2006.

[11] SUN X，MA X，LI Q，et al. Anti-cancer effects of fisetin on mammary carcinoma cells via regulation of the PI3K/Akt/mTOR pathway：in vitro and in vivo studies[J]. Int J Mol Med，2018，42（2）：811-820.

[12] 霍洪楠.秦皮素抗乳腺癌作用機制及其對免疫的調節作用[D].大連：遼寧師范大學，2013.

[13] 牟姣姣.華蟾素抗乳腺癌的作用及機制探討[D].大連：大連醫科大學，2015.

[14] 羅麗萍.黑米花青素抗HER-2陽性乳腺癌細胞轉移及分子機制研究[D].成都：西南交通大學，2013.

[15] 吳薇.魚藤素通過作用FGFR4通路誘導乳腺癌細胞凋亡及抑制斑馬魚胚胎發育機制探討[D].廣州：華南理工大學，2014.

[16] 王靜.地膚子皂苷對HepG2人肝癌細胞凋亡和遷移侵襲的影響及其作用機制研究[D].楊凌：西北農林科技大學，2014.

[17] 朱興陽.蛇床子素通過PI3K/Akt通路抑制肝內膽管癌的作用及機制研究[D].合肥：安徽醫科大學，2017.

[18] 袁莉.異葒草素對HepG2人肝癌細胞凋亡和自噬的作用及機制研究[D].楊凌：西北農林科技大學，2014.

[19] 武博榮.姜黃素聯合表柔比星對HepG2細胞中PI3K/Akt信號通路和FOXP3及TIPE2的影響[D].石家莊：河北醫科大學，2013.

[20] 趙逸斌，鄧科，楊少輝，等.龍葵堿體外誘導人結腸癌SW480細胞凋亡及其對相關因子的影響[J].上海中醫藥雜志，2015，49（12）：73-77.

[21] 戴國梁，貢濤，李豫，等.五味子乙素通過VEGF/PI3K/Akt信號通路抑制人結腸癌細胞SW620的增殖和遷移[J].中國藥學雜志，2018，53（14）：1186-1191.

[22] 孟春芹，滕鈺浩，吳存恩，等.竹節香附素A調控mTOR通路對腸癌HCT116細胞自噬及凋亡的影響[J].重慶醫學，2018，47（14）：1845-1849.

[23] 袁平英.石見穿多糖對結腸癌SW480細胞增殖與凋亡的影響及機制研究[D].衡陽：南華大學，2016.

[24] 常姣.栝樓抗腫瘤活性蛋白的分離純化及誘導大腸癌細胞凋亡的機制研究[D].太原：山西大學，2016.

[25] 金子，蔡穎，張曄，等.姜黃素對人結腸癌細胞PI3K/Akt和MEK/ERK信號通路的影響[J].現代腫瘤醫學，2015，23（12）：1629-1631.

[26] 張轉建，李玉根.黃芩苷對胃癌細胞株凋亡作用機制的研究[J].中國醫藥導報，2008，5（14）：27-28.

[27] 鐘軒，王愛軍，王紅鈺，等.二氫青蒿素通過PTEN/PI3K/Akt通路抑制胃癌細胞的增殖[J].中國腫瘤臨床，2013，40（4）：190-194.

[28] 鄭曉珂，王利娟，張紅巧，等.黃芩苷抑制胃癌細胞SGC-7901增殖及機制研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（5）：437-439.

[29] 石燕燕，李樹才，孫軍.人參皂苷Rg3通過PI3K/Akt信號系統調控CaM基因表達促進胃癌BGC-823細胞的凋亡[J].中國腫瘤生物治療雜志，2018，25（6）：590-594.

[30] 李沐涵，程海波，李黎，等.沒食子酸通過PI3K/Akt信號通路抑制胃癌MGC-803細胞侵襲性的研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2017，28（1）：23-27.

[31] 劉俊，徐云虹.虎杖提取物白藜蘆醇對人胃癌7901細胞增殖和凋亡的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24（7）：1627-1629.

[32] 江皓，趙鵬軍，馬勝林.重樓皂苷Ⅰ通過PI3K/Akt途徑誘導胰腺癌PANC-1細胞凋亡的研究[J].腫瘤學雜志，2014，20（2）：127-130.

[33] 韓嬌艷.鹽酸川芎嗪通過mTOR信號通路和凋亡通路抑制前列腺癌PC-3細胞的增殖[D].重慶：重慶醫科大學，2013.

[34] 蔡鵬濤，吳志強，郭會，等.中藥抑制非小細胞肺癌PI3K/Akt/mTOR信號通路克服EGFR-TKIs獲得性耐藥研究進展[J].中草藥，2015，46（12）：1849-1852.

[35] 盛琦，陳建，李菌.姜黃素逆轉非小細胞肺癌吉非替尼耐藥的研究[J].中國現代應用藥學，2013，30（4）：360-364.

[36] 魏昌晟，沈義軍，張智，等.苦參堿逆轉乳腺癌耐藥株MCF-7/ADR多藥耐藥與PI3K/Akt通道的關系[J].第三軍醫大學學報，2014，36（22）：2254-2258.

[37] SHIMIZU S. Development of anti-cancer drugs mediated by apoptosis and autophagy[J]. Nihon Rinsho，2015，73（8）：1302-1307.

[38] 武超.黃芪皂苷Ⅱ通過調控HMGB1-PI3K/Akt/mTOR-溶酶體功能增加順鉑誘導的人肝癌細胞凋亡[D].合肥：安徽醫科大學，2016.

[39] 韓兵凱.冬凌草中新型二萜Jaridon 6對胃癌耐藥細胞MGC803/5-Fu的抗腫瘤機制研究[D].鄭州：鄭州大學，2018.

（收稿日期：2019-02-13 修回日期：2019-07-14）

（編輯：余慶華）