個體化給藥輔助決策系統JPKD和SmartDose在萬古霉素個體化給藥中的應用

林良沫 符祥俊 陳君 鐘莉莉 吳瓊詩 黃春新 王敏

摘 要 目的：評估個體化給藥輔助決策系統JPKD和SmartDose在萬古霉素個體化給藥中的應用。方法：以2018年4月-2019年3月在海南省人民醫院住院并靜脈使用萬古霉素的成人患者為研究對象進行回顧性研究。使用SmartDose預測萬古霉素初始給藥方案的穩態血藥谷濃度，計算實測濃度與預測濃度之間的絕對權重偏差和相對預測誤差。采用χ2檢驗或連續校正的χ2檢驗分析患者體質量指數（BMI）正常與否、急性腎損傷（AKI）發生與否分別對絕對權重偏差的影響。對于穩態血藥谷濃度不達標的患者進行萬古霉素給藥方案調整，使用JPKD和SmartDose系統分別預測調整給藥方案后的萬古霉素穩態血藥谷濃度，計算實測濃度與預測濃度之間的絕對權重偏差和相對預測誤差，評估兩者的預測能力并針對3例患者進行實例分析。結果：SmartDose預測初始給藥方案的患者入組85例，其萬古霉素穩態血藥谷濃度預測值為（11.36±5.96） μg/mL（2.34～29.33 μg/mL），實測濃度為（11.44±6.57） μg/mL（3.10～29.50 μg/mL），絕對權重偏差為22.95%，相對預測誤差為2.72%。BMI正常與否對絕對權重偏差有顯著影響（χ2=4.75，P=0.029），AKI發生與否對絕對權重偏差無顯著影響（χ2=0.236，P=0.627）。JPKD和SmartDose預測調整給藥方案的患者入組22例，其萬古霉素的穩態血藥谷濃度預測值分別為（11.06±3.58）、（12.15±4.35） μg/mL，實測濃度為（12.57±4.50） μg/mL，絕對權重偏差分別為18.30%、18.68%，相對預測誤差均值分別為-8.65%、-0.44%。兩個系統預測值的絕對權重偏差均<30%。3例患者預測結果的絕對權重偏差也均<30%。結論：JPKD和SmartDose系統在臨床應用中對萬古霉素血藥濃度具有良好的預測能力，可用于優化萬古霉素個體化給藥方案。

關鍵詞 萬古霉素;個體化給藥輔助系統;JPKD;SmartDose;血藥濃度;預測

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the application of individualization dosage auxiliary system JPKD and SmartDose in individualization administration of vancomycin. METHODS： A retrospective study was conducted among adult inpatients in Hainan Provincial People’s Hospital from Apr. 2018 to Mar. 2019 with intravenous use of vancomycin. SmartDose was used to predict the steady blood trough concentration of vancomycin in the initial dosage regimen， and the absolute weight deviation and relative prediction error between the measured concentration and the predicted concentration were calculated. The effects of body mass index （BMI） and acute kidney injury （AKI） on absolute weight deviation were analyzed by χ2 test or continuously corrected χ2 test. Vancomycin drug delivery scheme was adjusted for patients with ungualified steady blood drug trough concentration. JPKD and SmartDose system were used to predict the blood concentration of vancomycin after adjusting the dosage regimen. The absolute weight deviation and relative prediction error between the measured concentration and the predicted concentration were calculated. The prediction ability of the two systems was evaluated and 3 examples was analyzed. RESULTS： Predicted steady blood trough blood concentration of 85 included patients in SmartDose predicted initial dosage regimen were （11.36±5.96） μg/mL （2.34-29.33? ?μg/mL）; the measured concentration was （11.44±6.57） μg/mL （3.10-29.50 μg/mL）; absolute weight deviation was 22.95%， and the relative prediction error was 2.72%. Whether BMI was normal or not had significant effects on the absolute weight deviation? ?（χ2=4.75， P=0.029）， and whether AKI occurred or not had no significant effects on the absolute weight deviation （χ2=0.236， P=0.627）. JPKD and SmartDose predicted that predicted steady blood trough concentrations of vancomycin in 22 included patients were （11.06±3.58） and （12.15±4.35） μg/mL， and the measured concentration was （12.57±4.50） μg/mL; absolute weight deviations were 18.30% and 18.68%; relative prediction errors were -8.65% and -0.44%， respectively. The absolute weight deviations of the predicted values of the two systems were less than 30%. The absolute weight deviations of prediction results were also less than 30% in 3 patients. CONCLUSIONS： JPKD and SmartDose system have good predictive ability for blood concentration of vancomycin in clinical application， and can be used to optimize the individualized administration of vancomycin.

KEYWORDS? ?Vancomycin; Individualization dosage auxiliary system; JPKD; SmartDose; Blood concentration; Prediction

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）感染的一線藥物，其治療窗窄，具有明顯的個體差異，目前已有多部指南和專家共識用于指導萬古霉素的臨床應用，并且一致推薦進行治療藥物監測（Therapeutic drug monitoring，TDM）[1-5]。中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會于2015年發布了我國首個治療藥物監測指南，通過對萬古霉素TDM的必要性進行系統評價和Meta分析，明確表明萬古霉素TDM可以顯著提高治療有效率和降低腎毒性[6]。指南建議非重癥患者穩態血藥谷濃度維持在10～15 μg/mL，重癥患者維持在10～20 μg/mL，推薦選擇符合各自醫院患者的群體藥動學（Poulation pharmacokinetics，PPK）模型和方法，提出基于模型給藥有利于提高患者血藥濃度達標率和細菌清除率[5]。已有多項研究表明，使用PPK模型有助于更加精準和個體化的給藥方案設計[7-11]。

為了方便臨床應用，一些操作簡便、自動化程度高的用藥輔助軟件被開發出來，如臺灣高雄醫科大學開發的Java PK? for Desktop（JPKD）可用于多種藥物的給藥方案設計并可用于運行新的藥動學模型，主界面包括“Input”“Output”和“Estimate”三個部分。近年來上海復旦大學附屬華山醫院牽頭收集中國人群萬古霉素PPK特征參數，結合R語言rjags包的最大后驗貝葉斯反饋法開發出了個體化給藥決策輔助系統SmartDose，可針對普通成人以及新生兒、老年人、神經外科患者等特殊人群制訂個體化的給藥方案，包括制訂初始方案、根據監測結果調整方案和自定義方案三大功能模塊[12]。上述兩款軟件均采用了基于貝葉斯和PPK的方法進行劑量調整的計算。我院于2014年開展萬古霉素TDM工作，逐步將JPKD和SmartDose應用于臨床，現將上述兩種個體化給藥輔助系統的臨床應用情況進行分析，探討二者在萬古霉素個體化給藥中的應用效果。

1 資料來源與方法

1.1 病例資料

以2018年4月-2019年3月在海南省人民醫院住院并靜脈使用萬古霉素的成人患者為研究對象進行回顧性研究。納入標準：（1）住院期間靜脈使用萬古霉素并至少監測1次血藥濃度;（2）年齡≥18歲;（3）萬古霉素血藥濃度達到穩態;（4）采血方法、時間等均正確。排除標準：（1）年齡<18歲;（2）進行血液濾過、血液透析和腹膜透析;（3）萬古霉素血藥濃度未達到穩態;（4）采血方法或時間不正確。收集記錄入組患者的身高、體質量、血肌酐、萬古霉素給藥劑量、萬古霉素血藥濃度等信息，采用美國慢性腎臟病流行病合作工作組開發的CKD-EPI公式計算肌酐清除率（CCR）[13]，采用體質量（kg）與身高（m）平方的比值計算體質量指數（BMI）。

1.2 血藥濃度監測方法

使用西門子Viva-E全自動藥物濃度分析儀，采用均相酶放大免疫法測定萬古霉素血藥濃度，檢測試劑盒為西門子公司萬古霉素檢測試劑盒（Emit?2000 Vancomycin Assay），定標試劑為西門子公司萬古霉素定標液（Emit?2000 Vancomycin Calibrators），質控品為伯樂生物制劑公司血清質控品（Liquichek therapoutic drug monitoring control）。嚴格遵守試驗操作規范和試劑使用說明繪制標準曲線和進行檢測方法的質量控制，定量范圍為2.0～50.0 μg/mL。

初始給藥方案的穩態血藥谷濃度監測時間為萬古霉素血藥濃度達到穩態后（腎功能正常者給藥48 h后，腎功能不全者給藥72 h后）的下次給藥前0.5 h，采集2 mL靜脈血，3 500 r/min離心5 min后，取上清液進行測定。如調整給藥方案，則在至少給藥3次后的下次給藥前0.5 h方可采血復查[14]。

1.3 JPKD使用步驟

下載并安裝JPKD軟件，選擇萬古霉素，計算方法選擇最大后驗貝葉斯反饋法，在“Input”欄里選擇患者性別，依次輸入年齡（歲）、體質量（kg）、血肌酐（mg/dL）、單次給藥劑量（mg）、給藥間隔（h）、輸注時間（h）、輸注結束至取樣的時間（h）以及患者已知的血藥濃度（cs，μg/mL），點擊中間的箭頭即可在“Output”欄生成該患者的清除率（CL）和表觀分布容積（Vd），在“Estimate”欄輸入計劃調整的給藥劑量、給藥間隔和輸注時間，即可預測調整給藥方案后萬古霉素穩態血藥谷濃度。

1.4 SmartDose使用步驟

登錄SmartDose應用網站（網址為http：//139.196.91. 207：280801/#/tdm/account/login），輸入賬號和密碼進入個體化給藥界面，監測藥物選擇萬古霉素，人群依據患者科室選擇“普通成人和老年患者”或者“神經外科患者”。該系統可用于預測患者初始給藥方案的穩態血藥谷濃度。選定患者人群后，在“初始方案”欄中輸入患者年齡、體質量、血肌酐和性別即可估算該患者的CL和Vd，在“自定義方案”模塊中選定給藥間隔，輸入初始給藥劑量和輸注時間，多次點擊“添加”按鈕即可生成該患者預測的血藥濃度曲線圖。將鼠標在曲線上移動可以顯示相應時間點預測的血藥濃度值，以給藥48 h后下次給藥前0.5 h顯示的數值為初始給藥方案預測的穩態血藥谷濃度。對于初始給藥方案的穩態血藥谷濃度不達標的患者，在“調整方案”里可以輸入調整的給藥數據，錄入完成后點擊“確定”按鈕可生成該患者新的CL和Vd。在“自定義方案”模塊輸入患者已知的濃度結果，設定目標濃度范圍（普通患者10～15 μg/mL，重癥患者10～20 μg/mL）和給藥間隔，然后添加具體的給藥時間、給藥劑量和輸注時間，隨著模擬給藥次數的增多，在系統右側隨即形成相應的血藥濃度變化曲線，以給藥至少3次后、下次給藥前0.5 h的數值為調整方案后穩態血藥谷濃度的預測值。

1.5 數據分析方法

按公式計算絕對權重偏差和相對預測誤差，絕對權重偏差用于評價預測的精密度，相對預測誤差用于評價預測的準確度。絕對權重偏差（%）=（│預測濃度-實測濃度│/實測濃度）×100%，相對預測誤差（%）=[（預測濃度-實測濃度）/實測濃度]×100%。采用SPSS 19.0軟件進行數據統計分析，描述性結果以x±s、中位數、極小值和極大值表示，組間差異采用χ2檢驗或者連續校正的χ2檢驗，考察BMI正常與否和急性腎損傷（AKI）發生與否對絕對權重偏差的影響，P<0.05表示有相關性。

2 結果

2.1 初始給藥方案

2.1.1 入組患者基本資料 入組預測首次血藥濃度研究的患者共85例，其中男性62例，女性23例;平均年齡（49.46±15.86）歲，中位年齡50歲;萬古霉素初始給藥方案為1g，q12 h的55例;0.5 g，q6 h的13例;0.5 g，q8 h的14例;0.5 g，q12 h的3例。中國肥胖問題工作組建議我國成年人BMI 正常范圍為18.5～23.9 kg/m2[15]，因此本文按BMI<18.5、18.5～23.9、>23.9 kg/m2分為3組，入組患者分別為11、55、19例。入組患者的送檢科室分別為血液內科31例、神經外科17例、重癥醫學科13例、急診科5例、燒傷和皮膚修復科5例、呼吸內科5例、其他科室9例。預測初始給藥方案穩態血藥谷濃度的入組患者基本資料詳見表1。

2.1.2 SmartDose預測結果 SmartDose估算85例患者萬古霉素的CL和Vd均值分別為（5.18±2.35） L/h和（52.79±20.77） L，預測穩態血藥谷濃度為（11.36±5.96） μg/mL（2.34～29.33 μg/mL），實測濃度為（11.44±6.57） μg/mL（3.10～29.50 μg/mL），計算絕對權重偏差為22.95%，相對預測誤差為2.72%。參考何娟[16]的研究，以絕對權重偏差<30%作為軟件對血藥濃度預測能力較好的指標，本研究結果表明，SmartDose對初始給藥方案的穩態血藥谷具有較好的預測能力;同時相對預測誤差的數值也較小，表明準確度較高。

2.1.3 BMI正常與否與絕對權重偏差間的相關性 BMI 正常范圍為18.5～23.9 kg/m2。85例患者中，BMI正常者有55例，BMI均值為（21.54±1.31） kg/m2;BMI非正常者有30例，其中BMI<18.5 kg/m2的11例[（17.15±1.22） kg/m2]，BMI>23.9 kg/m2的19例[（26.11±3.07） kg/m2]。絕對權重偏差≥30%的患者中有51.85%的BMI不在正常范圍內，而絕對權重偏差<30%的患者中只有27.59%的BMI不在正常范圍內。χ2檢驗結果顯示，BMI正常與否和絕對權重偏差具有相關性，χ2=4.750，P=0.029<0.05。BMI正常與否與絕對權重偏差間的相關性考察結果見表2。

2.1.4 AKI發生與否與絕對權重偏差的相關性 血肌酐是反映患者腎功能的指標，在入組患者中共觀察到9例患者在監測萬古霉素血藥濃度期間（前后3 d內）發生AKI，即48 h內血肌酐上升≥26.5 μmol/L[17]。選擇連續校正的χ2檢驗結果顯示，監測血藥濃度時AKI發生與否與絕對權重偏差間無顯著相關性，χ2=0.236，P=0.627>0.05。AKI發生與否與絕對權重偏差間的相關性考察結果見表3。

2.2 調整給藥方案

2.2.1 入組患者基本資料 入組預測調整給藥方案后穩態血藥谷濃度研究的患者共22例，其中男性11例、女性11例;萬古霉素初始給藥方案為1 g，q12 h的15例;0.5 g，q6 h的3例;0.5 g，q8 h的2例;0.5 g，q12 h的2例;需增加劑量的11例，減少劑量的5例，僅調整頻次的6例。預測調整給藥方案后穩態血藥谷濃度的入組患者基本資料見表4。

2.2.2 JPKD和 SmartDose預測結果 JPKD和 SmartDose估算22例調整給藥方案后患者的CL分別為（6.22±2.77）、（5.60±2.81） L/h，Vd分別為（60.38±14.07）、（50.16±21.69） L，預測調整給藥方案后的穩態血藥谷濃度分別為（11.06±3.58）、（12.15±4.35） μg/mL，實測濃度均值為（12.57±4.50） μg/mL，可見兩種方法的預測濃度與實測濃度均接近，且絕對權重偏差均<20%，提示兩種方法均具有良好地預測調整后血藥濃度的能力。SmartDose的相對預測誤差小于JPKD，絕對權重偏差的箱式圖可見SmartDose的絕對權重偏差數據離散分布較JPKD更集中，初步推測SmartDose比JPKD預測值更準確，但由于本研究樣本量太少，結論需進一步驗證。JPKD和 SmartDose預測調整給藥方案后的穩態血藥谷濃度結果見表5，JPKD和 SmartDose絕對權重偏差的箱式圖見圖1。

22例患者中，BMI正常者11例，BMI不正常者11例，在絕對權重偏差>30%的患者中有2例為BMI正常者，3例為BMI非正常者。同樣按BMI正常與否分組進行連續校正的χ2檢驗，未觀察到明顯差異，可能與病例數過少有關。22例患者中有4例在監測血藥濃度期間發生AKI，由于病例數太少，不另進行分析。

2.3 個體化給藥輔助系統臨床應用案例分析

2.3.1 案例1：干細胞移植術后患者萬古霉素給藥方案的調整

患者男性，30歲，體質量54 kg，確診慢性粒細胞白血病6年余，2018年3月病程進入加速期，于2018年4月5日行造血干細胞移植術。移植后第9天患者發熱，稍覺畏寒，便后肛周疼痛，考慮肛周軟組織感染，另患者長期留置中心靜脈導管，不排除導管相關性感染，因此在原廣譜抗細菌和真菌的基礎上加用萬古霉素1 g，q12 h。4月11日輔助檢查：白細胞計數0.05×109 L-1↓（↓表示低于正常范圍）、中性粒細胞計數0↓（白血病患者移植前進行清髓性預處理，是會導致粒細胞減至0，供者干細胞植入后才會逐漸回升）、血紅蛋白57 g/L↓、血小板計數12×109 L-1↓、血肌酐109.0 μmol/L、降鈣素原0.76 ng/mL、C反應蛋白20.45 mg/L。萬古霉素使用48 h后監測血藥濃度為26.1 μg/mL，且血肌酐由4月14日的101.0 μmol/L升至4月16日的143.0 μmol/L，考慮為萬古霉素濃度偏高易發生AKI。藥師建議調整給藥方案為0.5 g，q8 h，采用JPKD預測調整后的穩態血藥谷濃度為21.09 μg/mL，采用SmartDose預測調整后的穩態血藥谷濃度為21.12 μg/mL。調整方案3 d后復查血藥濃度降至18.6 μg/mL，4月20日血肌酐降至83.0 μmol/L。計算JPKD和SmartDose兩種方法預測濃度與實測濃度的絕對權重偏差分別為13.39%和13.55%，表明兩種方法均有較好的預測能力。

2.3.2 案例2：重癥醫學科患者萬古霉素給藥方案的調整

患者男性，24歲，體質量70 kg。2018年12月24日因車禍致全身多處外傷入院，給予急診手術后轉入重癥醫學科進行監護和治療?；颊叨嗵庨_放性損傷、皮膚軟組織挫裂傷，體溫升高，降鈣素原3.13 ng/mL↑（↑表示高于正常范圍），C反應蛋白158.74 mg/L↑，考慮為陰性菌和陽性菌混合感染，給予哌拉西林鈉舒巴坦鈉和萬古霉素治療。12月24日輔助檢查：白細胞計數14.69×109? L-1↑、中性粒細胞計數9.14×109 L-1↑、血肌酐103.0 μmol/L、丙氨酸轉氨酶78.8 U/L↑、天冬氨酸轉氨酶183.7 U/L↑、白蛋白24.9 g/L↓。考慮到患者入院時存在應激性腎損傷，萬古霉素初始劑量為0.5 g，q8 h。12月26日患者血肌酐降至85.8 μmol/L，采用SmartDose預測患者穩態血藥谷濃度為5.49 μg/mL，當天實測濃度為6.8 μg/mL，絕對權重偏差為19.26%。藥師認為6.8? ? ? μg/mL濃度偏低，建議調整給藥方案為0.5 g，q6 h，每劑維持2 h，采用JPKD預測調整后穩態血藥谷濃度為9.73? ?μg/mL，采用SmartDose預測調整后穩態血藥谷濃度為9.83 μg/mL。醫師采納新的給藥方案，12月29日復查萬古霉素血藥濃度升至10.50 μg/mL，計算JPKD和SmartDose兩種方法調整后的預測濃度與實測濃度的絕對權重偏差分別為7.33%和6.38%，表明兩種方法對調整給藥方案后穩態血藥谷濃度均具有較好的預測能力。

2.3.3 案例3：SmartDose繪制老年患者萬古霉素血藥濃度變化曲線

患者男性，88歲，體質量65 kg，因反復頭痛4 d于2019年1月16日入院，入院6 d后患者血培養出金黃色葡萄球菌（MRSA，萬古霉素最低抑菌濃度≤2 μg/mL），伴有畏寒高熱，給予萬古霉素0.5 g，q6 h治療。1月22日輔助檢查：白細胞計數13.6×109 L-1↑、中性粒細胞計數12.06×109 L-1、血肌酐87.0 μmol/L、丙氨酸轉氨酶52.5 U/L、白蛋白20.8 g/L↓、C反應蛋白235.57 mg/L↑?；颊?月22日晚22時給予首劑萬古霉素，于1月24日早上監測血藥濃度為15.4 μg/mL。藥師認為該患者高齡，雖然CCR 68.2 mL/（min·1.73 m2）在正常范圍內，但最好應當按照輕度腎功能不全患者給藥，參照中國萬古霉素治療藥物監測指南，腎功能不全的成人患者推薦給藥72 h后監測穩態血藥谷濃度。在SmartDose的“調整方案”模塊中錄入該患者前4 d的用藥數據，生成萬古霉素的血藥濃度變化曲線，曲線結果顯示，第4劑或者第5劑給藥前預測的血藥濃度尚未達穩態，給藥結果偏低;而77.5 h的血藥濃度23.89 μg/mL，與1月29日復查的實測濃度22.20 μg/mL非常接近，絕對權重偏差為7.6%，表明SmartDose具有較好的預測能力。此病例還提示，對于老年患者可能需要給藥更長的時間，藥物濃度才能達到穩態，盡管給藥頻次密集但仍然建議在給藥72 h后監測穩態血藥谷濃度。SmartDose繪制的萬古霉素血藥濃度變化曲線見圖2。

3 討論

3.1 JPKD和 SmartDose的應用體會

在使用過程中發現，JPKD和SmartDose都具有良好的對萬古霉素血藥濃度的預測能力，在沒有條件進行TDM的情況下可以借助上述個體化給藥輔助系統優化臨床給藥方案，實現個體化用藥。JPKD是單機版，操作簡便，具有自定義功能，可以在軟件中建立新的模型公式，已有將其應用于臨床并取得良好效果的報道[18]。SmartDose是網頁版，操作界面美觀且具有預測首次濃度的功能，可以形成劑量-濃度直方圖和繪制血藥濃度變化曲線并導出報告單，結果更直觀、更有說服力。

3.2 預測濃度的影響因素

建立PPK模型的時候要求對采血時間和用藥時間進行準確記錄，但是在臨床實際中護士執行醫囑的時間很難完全遵照q12 h或者q8 h，在采集血樣時有時候也難以在給藥前0.5 h采樣，以上時間偏差可能會對預測結果造成一定影響。

萬古霉素主要以原形經腎消除，當監測期間患者腎功能發生變化而使用軟件預測時只采用一個肌酐數據可能也會影響預測結果的準確性。本研究中監測血藥濃度期間患者是否發生AKI與預測濃度的絕對權重偏差之間未發現有相關性，可能與病例數過少有關，有待進一步研究。

近年來研究發現肥胖可導致萬古霉素藥動學發生改變，半衰期縮短、清除率升高[19-21]，但僅參考體質量的數值難以反映患者的肥胖水平，BMI可能會是更好的參考指標。本研究結果顯示，BMI正常與否與絕對權重偏差具有相關性。除了肥胖，患者的機體功能也同樣影響藥物代謝，重癥患者機體功能差、合并疾病多、有創操作多、臟器功能受損、存在呼吸機支持和血液凈化治療等情況，使得藥物在吸收、分布、代謝、排泄等方面發生較大變化[22]。中性粒細胞缺乏作為一種特殊的機體功能狀態也可能影響萬古霉素的代謝[23]，對于中性粒細胞缺乏人群的藥動學研究較少，同樣需要進一步研究。申慶榮等[24]研究還發現，肝功能和外周水腫也可能影響萬古霉素的血藥濃度?？梢娪绊懭f古霉素藥動學的因素眾多，不同的人群具有其特殊性，可能是造成預測偏差的重要因素之一。JPKD沒有人群選擇，而SmartDose分為“普通成人和老年患者”和“神經外科患者”兩種人群，在使用過程可以進行選擇。

本研究樣本數較少，研究時間較短，存在較多不足之處。但通過TDM的臨床實踐證明，個體化給藥輔助系統是群體藥動學應用于臨床的良好工具，可以發揮優化臨床給藥方案的作用，有利于提高治療效果、減少藥品不良反應，促進個體化治療。

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（收稿日期：2019-06-05 修回日期：2019-08-07）

（編輯：鄒麗娟）