2013－2018 年西安市18家“三甲”醫院中藥注射劑不良反應/事件分析

壽曉嬡 郝宇 胡斌 薛小榮 翟宇瑤 王靜 黃永亮 閔慧

摘 要 目的：分析西安市18家“三甲”醫院中藥注射劑不良反應/事件（ADR/ADE）發生的特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：對 2013-2018年西安市18家“三甲”醫院臨床上報的304例中藥注射劑 ADR/ADE 報告進行統計分析，包括患者性別與年齡，ADR/ADE發生的時間分布，引發ADR/ADE的藥品分布，ADR/ADE累及器官/系統及臨床表現，ADR/ADE的分級、轉歸及關聯性評價、合并用藥情況。結果：納入研究的醫院同期共上報ADR/ADE 6 683例，其中304 例（4.55%）由中藥注射劑引起;在304例ADR/ADE 報告中，女性（162例，53.29%）例數略多于男性（142例，46.71%），患者年齡以>40歲為主（223例，73.35%），其中>60歲的有118例（38.82%）;ADR/ADE發生在給藥后1 min內～10 d，以給藥后30 min內為主（123例，40.46%）;ADR/ADE涉及36個品種，主要包括活血通絡類、扶正補益類和清熱解毒類，丹紅注射液例數占比最高（43例，14.14%）;304例患者共發生352例次ADR/ADE，以皮膚及附件損害為主（164例次，46.59%），其次是心血管系統損害（54例次、15.34%）和全身性損害（51例次，14.49%），臨床表現以瘙癢為主（117例次），其次為皮疹（68例次）和心悸（34例次）;在304例ADR/ADE報告中，重度ADR/ADE 26例（8.55%）、新的ADR/ADE 8例（2.63%），302例（99.34%）患者痊愈或好轉，2例（0.66%）不詳，但均未死亡;266例（87.50%）關聯性評價為很可能;46例（15.13%）患者存在聯合用藥情況，其中9例聯用了中藥注射劑、37例聯用了化學藥注射劑。結論：中藥注射劑因其成分的復雜性、患者個體差異及臨床使用等方面的原因導致ADR/ADE發生率較高，多為30 min內的速發型、常表現為皮膚及附件損害的輕度ADR/ADE，可通過臨床合理使用與用藥監測降低其發生率，對于患心血管等基礎疾病的老年患者，要注意辨別其原發疾病與中藥注射劑導致的ADR/ADE，更要注意其個體化用藥。

關鍵詞 西安市;中藥注射劑;藥品不良反應;藥品不良事件;合理用藥

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the characteristics of adverse drug reactions/events （ADR/ADE） caused by TCM injections in 18 third grade class A hospitals from Xi’an， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Totally 304 ADR/ADE cases of TCM injection reported by 18 third grade class A hospitals of Xi’an were analyzed statistically during 2013-2018 in respect of gender and ages， time distribution of ADR/ADE， distribution of ADR/ADE-inducing drugs， organs/systems involved in ADR/ADE and clinical manifestations， grading of ADR/ADE， outcome and relationship evaluation， drug combination. RESULTS： Totally 6 683 cases of ADR/ADE cases were reported in same period， 304 cases were caused by TCM injection （4.55%）. Among 304 cases of ADR/ADE， the number of women （162 cases， 53.29%） was slightly higher than that of men （142 cases， 46.71%）. The age of patients was mainly over 40 years old （223 cases， 73.35%）. Among them， 118 cases （38.82%） were over 60 years old. ADR/ADE occurred within 1 min to 10 days after administration， especially within 30 min after administration （123 cases， 40.46%）. ADR/ADE involved 36 varieties， mainly including agent for promoting blood circulation and dredging， agent for reinforcing and tonifying and agent for clearing away heat and detoxification， and Danhong injection accounted for the highest proportion （43 cases， 14.14%）. A total of 352 ADR/ADE case times occurred in 304 patients， mainly lesion of skin and appendents （164 case times， 46.59%）， followed by cardiovascular system lesions （54 case times， 15.34%） and systemic lesions （51 case times， 14.49%）. The main clinical manifestations were mainly pruritus （117 case times）， followed by rash （68 case times） and palpitation （34 case times）. Among 304 ADR/ADE reports， 26 cases （8.55%） were severe， 8 cases （2.63%） were new ADR/ADE， 302 cases （99.34%） were cured or improved， 2 cases （0.66%） were unknown， but none of them died. 266 cases （87.50%） were evaluated as likely to be related. 46 patients （15.13%） had combined use of drugs， including 9 cases of combined use of TCM injection and 37 cases of combined use of chemical medicine injection. CONCLUSIONS： TCM injections had a high incidence of ADR/ADE due to the complexity of their components， individual differences and clinical use. Most of them were rapid-onset ADR/ADE within 30 min and mild ADR/ADE commonly seen in lesion of skin and its appendents. The incidence could be reduced by rational clinical use and drug monitoring. For cardiovascular diseases and other basic diseases， attention should be paid to distinguishing their primary diseases from ADR/ADE caused by TCM injections， and more attention should be paid to their individualized drug use.

KEYWORDS Xi’an; TCM injections; Adverse drug reaction; Adverse drug event; Rational drug use

中藥注射劑是從中藥、天然藥物的單方或者復方中提取的有效物質制成可供注入體內使用的滅菌制劑，是傳統醫藥理論與現代生產工藝相結合的產物[1]。中藥注射劑不良反應 /事件（ADR/ADE）一直備受關注，2006年以來，先后有魚腥草、刺五加注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液等多個中藥注射劑發生致死不良事件。根據2013-2016年《國家藥品不良反應監測年度報告》可以看出， 按照藥品劑型統計，注射劑ADR/ADE所占比例居高不下（均為 60% 以上）[2]。2018年，國家藥品監督管理局先后發布關于修訂柴胡注射液和雙黃連注射劑說明書的公告，對中藥注射劑說明書的內容嚴格要求。西安市第四醫院為西安市臨床合理用藥質控中心（簡稱“質控中心”）依托單位，負責西安市合理用藥調研、數據采集和分析統計等工作，為了提高中藥注射劑的安全性，減少對患者的危害，本文對西安市第四醫院收集到的西安市18家三級醫院共計304例中藥注射劑的ADR/ADE進行了回顧性分析，同時探討其致 ADR/ADE 的因素及預防措施，希望促進中藥注射劑的臨床合理、安全使用。

1 資料與方法

利用西安市質控中心依托單位收集的數據，提取 2013-2018年來自西安市18家“三甲”醫院上報的304例中藥注射劑 ADR/ADE報告。參照國家 ADR監測中心分類評價方法，利用 Excel 2007軟件對患者性別、年齡、ADR/ADE所涉及的具體藥物、ADR/ADE發生時間、ADR/ADE的轉歸及關聯性評價、臨床表現、累及器官/系統及聯合用藥情況進行回顧性分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡

同期，18家醫院共上報6 683例ADR/ADE，其中由中藥注射劑引起的ADR/ADE共計304例（4.55%），占比4.55%。其中，男性142例，占46.71%;女性162 例，占 53.29%，男女比例為0.88 ∶ 1，幾乎無差異;年齡最大的95歲，年齡最小的1歲8個月。各年齡段發生 ADR/ADE的男性和女性患者所占比例無明顯規律，但隨著年齡增長，占比明顯增高?；颊叩男詣e與年齡分布見表1。

2.2 ADR/ADE發生的時間分布

在304例ADR/ADE報告中，有發生時間記錄的149 例，發生時間變動較大。其中最快的是在給藥后立即（1 min 內）發生，最慢的在給藥后10 d發生;多數集中在用藥 30 min內，占比為 40.46%。ADR/ADE發生時間分布見表2。

2.3 引發ADR/ADE的藥品分布

中藥注射劑ADR/ADE涉及36個品種，排在前10位的主要中藥注射劑藥理類別包括活血通絡類、扶正補益類和清熱解毒類。具體藥品方面，丹紅注射液例數占比最高，為43例，占14.14%。引發ADR/ADE的藥品分布見表3。

2.4 ADR/ADE累及器官/系統及臨床表現

304例中藥注射劑ADR/ADE共累及系統/器官13個，共發生352例次（部分ADR/ADE同時累及多個系統/器官），164 例次累及皮膚及其附件，占 46.59%，占比最高;主要表現為皮疹、瘙癢等，幾乎見于發生ADR/ADE中的各類藥物;其次，心血管循環系統亦比較多見（54例次，15.34%），表現為心悸、血壓變化、靜脈炎等。另一類常見的是全身性反應（51例次，14.49%），主要表現為寒戰、發熱等。ADR/ADE累及系統/器官與臨床表現見表4。

2.5 ADR/ADE的分級、轉歸及關聯性評價結果

根據現行版國家ADR監測中心的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》中提供的標準對每個病例報告進行ADR/ADE嚴重程度分級，其中重度26 例，占8.55%;中度8例，占2.63%;輕度270例，占88.82%。新的ADR/ADE 8例，占2.63%;其余均為一般ADR/ADE。

本研究的ADR/ADE報告中，痊愈、好轉的患者共計302例，占99.34%。ADR/ADE 發生后，288例（94.74%）立即停藥，嚴重病例給予相應治療，由于及時采取救治措施，無死亡病例發生;16例（5.36%）未停藥，均為輕度ADR，自行好轉。

本研究采用國家ADR監測中心的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》中的六級標準對關聯性進行評估，結果：很可能266例（87.5%），肯定22例（7.24%），可能15例（4.93%）。ADR/ADE的轉歸及關聯性評價見表5。

2.6 伴有合并用藥的情況

中藥注射劑臨床單獨使用的較少，多與溶劑及其他藥物聯合使用。在本次研究中有46例（15.13%）與其他藥物聯合用藥，其中9例（19.57%）聯合中藥注射劑使用，37例（80.43%）聯合化學藥注射劑使用。合并用藥情況見表6。

3 討論

3.1 患者性別與年齡

從表1可以看出，本研究范圍內中藥注射劑ADR/ADE的男女比例幾乎無差異。統計結果顯示，統計時段內中藥注射劑 ADR/ADE在40歲以上中老年患者的占比較大，為73.35%，尤以60歲以上的老年患者最多，其占比為38.82%，不良反應有著隨年齡升高而增加的趨勢?？赡茉驗槔夏昊颊吒巍⒛I功能減退，使藥物的代謝和排泄速率減慢，以及靶器官對藥物作用的敏感性增加等有關。同時老年患者常伴有多種基礎疾病，用藥時間長，聯合用藥的概率大，均會增加 ADR 的發生[3-4]。此外，老年患者免疫功能下降，使藥物變態反應發生率增加。因此，對于老年患者應結合其生理特征、原發疾病實施個體化用藥，避免長期用藥并加強用藥監護。

3.2 ADR/ADE發生的時間分布

中藥注射劑ADR/ADE發生時間分布廣，但存在集中趨勢，多集中在使用藥品的 30 min內，為速發型不良反應，共123例，其占比為40.46%;5 min內發生ADR/ADE的例數也較多。因中藥注射劑多為靜脈滴注給藥，藥物直接進入血液循環，血藥濃度上升迅速，達峰時間短從而出現ADR/ADE時間通常較短。因此，在使用中藥注射劑之后的30 min內應嚴密觀察患者的用藥反應，及時發現ADR/ADE并采取相應治療措施，盡量減少或避免ADR/ADE給患者帶來的傷害。相關文獻亦報道大部分中藥注射劑不良反應發生在用藥后60 min之內[5]。

3.3 引發ADR/ADE前10位的藥品分布

從表3的統計結果可以看出，排在前10位的主要中藥注射劑類別包括活血通絡類、扶正補益類和清熱解毒類，例次數排序居前兩位的單品種為丹紅注射液和舒血寧注射液，均為活血通絡類中藥注射劑。活血通絡類中藥注射劑的功能主治主要為活血化瘀、擴張血管、通脈疏絡，用于冠心病、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣、中風偏癱等[6]。居于首位的丹紅注射液ADR/ADE 可累及呼吸、消化、心血管、神經肌肉等多器官/系統，大部分表現為變態反應，包括一般過敏反應（皮膚及其附件損害）和嚴重過敏反應（過敏性休克）。丹紅注射液為中藥復方制劑，成分復雜，其所含的少量花粉蛋白、丹參酮、鞣質與酸性結晶體可作為半抗原與血漿蛋白結合而具抗原性，引起單個系統或多個系統出現過敏反應，如皮膚瘙癢、皮疹、發熱、寒戰、過敏性哮喘、喉頭水腫、消化系統反應等癥狀，嚴重者可致過敏性休克[7]。丹參中的有效成分丹參素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化為與鞣質結構相似的鄰苯二羥基化合物[8]，可不同程度地與蛋白質結合。同時丹紅注射液具有明顯的擴張血管作用，從而導致血壓下降，還可增加血管通透性，從而引起顱內壓快速升高而致頭痛、頭暈等神經系統反應[9]。丹紅注射液中紅花總黃酮活血功能較強，易引起毛細血管擴張，老年患者血管彈性差、脆性大，會出現紫癜、靜脈炎、血尿等出血反應[10]。

老年患者用藥復雜，肝腎功能衰退，導致ADR/ADE發生率升高。再者，使用活血化瘀類中藥注射劑的患者中老年患者偏多。西醫師普遍認為，活血通絡類中藥注射劑可改善循環，未像中醫師一樣嚴格按照中醫理論進行辨證施治。研究指出，非辯證性地應用具有活血化瘀作用的中藥注射劑對血液流變學指標無明顯影響。國家衛生健康委員會印發的新的第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄中涉及一個中藥注射劑——丹參川芎嗪注射液，該藥品為活血化瘀類中藥注射劑。

國家衛生健康委員會要求加強目錄外藥品的處方管理，其中具體提到其他類別的醫師（除中醫類別醫師），經過不少于1年系統學習中醫藥專業知識并考核合格后，遵照中醫臨床基本的辨證施治原則，可以開具中成藥處方。辨證施治合理使用中藥注射劑可以有效降低ADR發生率。

3.4 ADR/ADE累及器官/系統及臨床表現

從表4可以看出，ADR/ADE 可累及皮膚及其附件、心血管循環系統、消化系統等及全身性損害，共累及系統 /器官13項，其中皮膚及其附件損害病例數所占比例最高，皮膚及其附件不良反應表現分為輕度和重度藥疹，本研究的病例中主要是皮疹、瘙癢等，均為輕度反應，此類ADR/ADE多較輕，易治愈或者自愈。這類反應幾乎見于 ADR/ADE 中的各類藥物，原因可能是皮膚及其附件損害易于觀察判斷，易與原患疾病相區別，患者主觀感受強烈，臨床容易做出判斷[11]。心血管循環系統不良反應發生率也較高，從引發ADR/ADE前10位的藥品分布中可以看出主要為活血化瘀類中藥注射劑，此類藥物主要用于冠心病、心絞痛、腦血栓等心血管類疾病，這一結果提示這類不良反應發生率較高是否與原患疾病有關。全身性損害及肝膽泌尿系統等損害所占比例雖較少，但不易被及時發現，且多屬于較嚴重的ADR/ADE事件，對患者的傷害大，需重點關注。很多中藥注射劑中含有蛋白質、樹脂、鞣質等致敏成分，這些大分子物質可與人體血清蛋白結合成為致敏原，使人體產生過敏反應[12]。如蛋白質由靜脈直接進入血液則可引起過敏反應;樹脂能產生臟器損傷等;鞣質可引起中藥注射劑發生渾濁、沉淀及注射后引起靜脈炎、局部疼痛[13]。而且，中藥注射劑在制備過程中還需添加多種輔料，使中藥注射劑引發 ADR/ADE 的風險增加[14]。

3.5 ADR/ADE的分級、轉歸及關聯性評價結果

在本研究的 ADR/ADE 報告中，絕大部分為輕度ADR/ADE，并且當ADR/ADE發生后，94.74%立即停藥，并及時采取相應的治療措施，基本上都痊愈或好轉。這說明在合理使用中藥注射劑時只要注意用藥監護，及時救治，大部分ADR/ADE預后良好。但是，自2006年以來，先后有魚腥草、刺五加注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液等多個中藥注射劑發生致死不良事件，這也提醒醫護人員應重視中藥注射劑的ADR/ADE，注意觀察患者用藥反應，如有ADR/ADE發生應積極救治，避免出現嚴重的后果。

3.6 伴有合并用藥的情況

中藥注射劑成分復雜，復雜的成分隨濃度、溫度、酸堿度等因素的影響導致差異性較大，易產生ADR/ADE。所以應單獨使用，盡量避免混合配伍。在本次研究中，304 例均與溶劑聯用，中藥注射劑選擇何種溶劑配伍稀釋由多種因素決定，包括注射劑的酸堿度、稀釋溶劑的 pH值等。葡萄糖注射液和氯化鈉注射液的酸堿度不同，部分中藥注射劑因酸堿度不同導致可能析出不溶性微粒，例如，注射用滅菌粉末先用注射用水溶解比直接用5%葡萄糖溶解的安全性更高[15]。有文獻報道，紅花注射液和舒血寧注射液選用0.9%氯化鈉注射液為溶劑后，混合液不溶性微粒增加，進而增加ADR/ADE的發生率[16-17]。在臨床使用過程中，很多臨床醫師考慮糖尿病患者使用溶劑為5%葡萄糖注射液的中藥注射劑時會影響患者血糖，而與胰島素混合使用，但有的中藥注射劑含有聚山梨酯增溶劑，穩定性較差，而胰島素是大分子蛋白質，配伍后可能會改變溶液的pH、出現沉淀等變化，所以不宜與胰島素同用。

4 結語

中藥注射劑是傳統醫藥理論與現代制藥工藝技術相結合的產物，突破了中藥傳統的給藥方式。但目前中藥注射劑作為一種新型劑型，成分復雜，其制備工藝不夠完善，臨床療效缺乏嚴格的評價，而且不溶性微粒的存在以及質量標準低[18]，使用中發生ADR/ADE的現象比較常見。有研究報道，中藥注射劑引起的過敏反應并不都是由人體產生免疫反應，而是由于中藥注射劑本身的刺激性，從而產生的“類過敏反應”，類過敏反應與Ⅰ型超敏反應臨床表現非常相似，但其是藥物等抗原首次刺激機體所產生的的類似超敏樣反應病理過程，并不通過免疫球蛋白（Ig）E介導，沒有潛伏期，在首次接觸致敏物時便可發生過敏癥狀，且具有致敏物濃度依賴性，所以這類反應可以通過合理控制藥物劑量、降低滴速等措施降低，繼而降低ADR/ADE發生率[15]。據報道，中藥注射劑引起的急性過敏反應中類過敏反應占77%，遠高于Ⅰ型過敏反應[19]。因此，加強臨床對中藥注射劑的合理使用也是當前減少其ADR/ADE的有效措施之一。同時，中藥注射劑成分復雜，應避免聯合用藥，注意中藥注射劑與其他藥品間相互作用等問題;臨床使用中藥注射劑前，應遵守《中藥注射劑臨床應用指導指南》[20]，仔細詢問患者用藥史和過敏史，降低用藥風險并加強用藥監護。在用藥過程中，應密切關注可能出現的ADR/ADE，若出現ADR/ADE，及時采取相應的治療措施，避免發生嚴重的ADR/ADE。

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（收稿日期：2019-06-22 修回日期：2019-07-17）

（編輯：劉明偉）