響應面法結合信息熵理論優化桃核承氣湯水提取工藝

頓佳穎　鄭鵬　李佳佳　馬遙　李春花

中圖分類號 R284.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）16-2210-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.10

摘 要 目的：優化經典名方桃核承氣湯的水提取工藝。方法：在單因素考察的基礎上，結合響應面法與信息熵理論，對浸泡時間、料液比、提取總時間進行考察，以桃核承氣湯中苦杏仁苷、大黃酸、桂皮醛、甘草酸的含量為評價指標，采用信息熵理論對各評價指標賦予權重系數，并計算綜合評分。通過Design-Expert 10軟件分析各因素間的交互作用，得出優化的水提取工藝，并對該優化工藝進行驗證試驗。結果：根據信息熵理論將大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛的權重系數確定為0.097 6、0.363 2、0.173 5、0.365 7;交互作用分析結果顯示，料液比對綜合評分影響較大。桃核承氣湯水提取工藝最佳工藝條件為浸泡時間60 min、料液比1 ∶ 10（g/mL）、提取總時間130 min（提取3次，每次分別提取65、33、32 min）;驗證試驗結果顯示，各指標成分含量及綜合評分RSD均小于3%。結論：優化所得的水提取工藝穩定、可行，可為桃核承氣湯的進一步開發利用提供基礎。

關鍵詞 桃核承氣湯;響應面法;信息熵理論;綜合評分;水提取工藝;工藝優化

Optimization of Water Extraction Technology of Taohe Chengqi Decoction by Response Surface Methodology Combined with Information Entropy Theory

DUN Jiaying1，ZHENG Peng1，LI Jiajia2，MA Yao1，LI Chunhua1，3（1. Teaching and Research Section of Pharmacy， College of Pharmacy， Hebei University of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang 050090， China; 2. Dept. of Pharmacy， Shijiazhuang Forth Hospital， Shijiazhuang 050011， China; 3. Hebei Higher Education Institute Applied Technology Research Center on TCM Formula Preparation， Shijiazhuang 050090， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To optimize the water extraction technology of classic formula Taohe chengqi decoction. METHODS： Based on single factor test， combined with response surface methodology and information entropy theory， the soaking time， solid-liquid ratio and extraction time were investigated. Using the contents of rhein， amygdalin， cinnamaldehyde and glycyrrhizic acid in Taohe chengqi decoction as indexes， information entropy theory was used to assign weight coefficients to each evaluation index and calculate the comprehensive score. Through Design-Expert 10 software， the interactions of each factor were analyzed. Water extraction technology was optimized， and validation test was also performed. RESULTS： According to information entropy theory， the weight coefficients of rhein， amygdalin， glycyrrhizic acid and cinnamaldehyde were located at 0.097 6， 0.363 2， 0.173 5 and 0.365 7. The results of interaction analysis showed that the material-liquid ratio had a greater impact on the comprehensive score. The optimal water extraction technology of Taohe chengqi decoction were determined as that soaking time was 60 min; the ratio of material to liquid was 1 ∶ 10 （g/mL）; total extraction time was 130 min （extracting for 3 times， lasting for 65， 33， 32 min each time）. The results of verification test showed that RSD of content of each index component and the comprehensive score was less than 3%. CONCLUSIONS： The optimal water extraction technology is proved to be stable and feasible， which can provide the basis for the further development and utilization of Taohe chengqi decoction.

KEYWORDS? ?Taohe chengqi decoction; Response surface methodology;Information entropy theory; Comprehensive score; Water extraction technology; Technology optimization

桃核承氣湯原方出自張仲景《傷寒論》辨太陽病脈證并治太陽病證篇，其由桃仁、大黃、桂枝、芒硝、炙甘草5味藥材組成，主要功用為瀉熱逐瘀，主治下焦蓄血證[1]。方中桃仁與大黃合用，瘀熱并治共為君藥;桂枝溫通經脈，芒硝瀉熱軟堅，共為臣藥;炙甘草護胃安中為佐，并緩諸藥之峻烈[2]。桃核承氣湯組方精簡，臨床上應用廣泛，在國家中醫藥管理局發布的《古代經典名方目錄（第一批）》中位于100首經典方劑之首[3]。現代醫藥學研究表明，該方多用于治療急性腦出血、急性腦卒中、腦梗死急性期、多發性腦梗塞、腦出血術后并發癥、糖尿病并發腦梗死、肝性腦病、高脂血癥、高半胱氨酸血癥等;其原方或加減方亦可用于治療慢性肺源性心臟病、老年癡呆、精神分裂癥、焦慮癥、阿爾茨海默病等由瘀熱互結所致疾病[4]。

目前，《古代經典名方目錄（第一批）》中詳細記載了桃核承氣湯的方名、出處、處方、制法及用法[3]，但由于古今制劑方式的更迭變化和現代市場應用的需要，對其現代提取工藝的優化已成為該方劑進一步開發應用亟待解決的關鍵問題。現代藥理研究表明，桃仁、大黃、桂枝、甘草的主要活性成分分別為苦杏仁苷、大黃酸、桂皮醛、甘草酸[5-8]。基于此，本課題組以上述4種成分含量為指標，在單因素試驗的基礎上，采用響應面試驗設計[9]進一步優化工藝，根據信息熵理論[10-12]對該方中4種主要指標性成分的含量賦予權重系數并計算綜合評分，同時對各因素的交互作用進行分析，最終確定該方的最佳水提取工藝，為桃核承氣湯以及相關經典名方的現代工藝研究提供參考。

1 材料

1.1 儀器

e2695型高效液相色譜（HPLC）儀，包括2489型紫外-可見光檢測器（美國Waters公司）;TG328B型電子分析天平（上海精科儀器廠）;KQ-100E型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）;RE-52型旋轉蒸發器（上海亞榮生化儀器廠）;SAS 67120型超純水系統（法國Millipore公司）。

1.2 藥品與試劑

大黃酸對照品（批號：MUST-11032801，純度：98%）、甘草酸對照品（批號：MUST-17032205，純度：99.55%）均購自成都曼斯特生物科技有限公司;苦杏仁苷對照品（成都草源康生物科技有限公司，批號：Z1709131，純度：98%）;桂皮醛對照品（上海源葉生物科技有限公司，批號：H02M6Q1，純度：98%）;乙腈、甲醇為色譜純，磷酸為分析純，水為自制超純水。

1.3 藥材

各藥材飲片均購于河北省石家莊市樂仁堂藥店。經河北中醫學院藥學院侯芳潔副教授鑒定，桃仁為薔薇科植物桃[Prunus persica（L.）Batsch]的干燥成熟種子，大黃為蓼科植物掌葉大黃（Rheum palmatum L.）的干燥根及根莖，桂枝為樟科植物肉桂（Cinnamomum cassia Presl）的干燥嫩枝，甘草為豆科植物甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）的干燥根及根莖，芒硝為硫酸鹽類礦物芒硝族芒硝經加工精制而成的結晶體。

2 方法與結果

2.1 桃核承氣湯水提液制備

按原方處方比例[1]稱取桃仁1.5 g、大黃6 g、桂枝3 g、炙甘草3 g、芒硝3 g;前4味藥混合后，按一定料液比加入水浸泡，在首次煎煮前補足飲片吸水量，煎煮3次，濾過;合并濾液，加入芒硝后繼續煎煮約1 min使其充分溶解;采用旋轉蒸發器在70 ℃減壓濃縮上述濾液至50 mL，即得桃核承氣湯水提液，備用。

2.2 HPLC法測定4種指標性成分的含量

2.2.1 大黃酸、甘草酸含量測定色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：乙腈（A）-0.1%磷酸水溶液（B），梯度洗脫（0～20 min，10%A→40%A;20～30 min，40%A→50%A;30～70 min，50%A→10%A）;流速：1.0 mL/min;進樣量：10 μL;柱溫：30 ℃;檢測波長：250 nm。

2.2.2 苦杏仁苷、桂皮醛含量測定色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：乙腈（A）-水（B），梯度洗脫（0～10 min，10%A;10～20 min，10%A→20%A;20～30 min，20%A;30～60 min，20%A→45%A;60～70 min，45%A→10%A）;流速：1.0 mL/min;進樣量：10 μL;柱溫：30 ℃;檢測波長：210 nm（苦杏仁苷）、290 nm（桂皮醛）。

2.2.3 混合對照品溶液制備 稱取大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛對照品各適量，精密稱定，分別置于5 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，搖勻，制成上述成分質量濃度分別為1 340、160、880、290 μg/mL的單一對照品貯備液。精密吸取上述各貯備液適量，置于同一10 mL量瓶中，加甲醇稀釋并定容至刻度，搖勻，制成上述成分質量濃度分別為340、120、220、70 μg/mL的混合對照品溶液。

2.2.4 供試品溶液制備 精密吸取“2.1”項下桃核承氣湯水提液樣品1 mL，置于5 mL量瓶中，加甲醇稀釋并定容至刻度，搖勻，靜置，經0.45 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得。

2.2.5 專屬性試驗 取“2.2.3”項下單一對照品貯備液、“2.2.4”項下供試品溶液，分別按“2.2.1”“2.2.2”項下色譜條件進樣測定，色譜見圖1。結果顯示，在上述色譜條件下，理論板數以苦杏仁苷峰計不低于3 000，4種待測成分之間及其與雜質峰之間的分離度均大于1.5，能實現基線分離，且互不干擾，表明本方法專屬性均良好。

2.2.6 線性關系考察 分別稱取大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛對照品適量，以甲醇配制成系列線性梯度溶液，按“2.2.1” “2.2.2”項下色譜條件進樣不同體積進行測定。以待測成分進樣量（x，μg）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，結果表明上述成分在相應進樣量范圍內線性關系良好。回歸方程與線性范圍詳見表1。

2.2.7 精密度試驗 精密吸取“2.2.3”項下混合對照品溶液適量，按“2.2.1” “2.2.2”項下色譜條件連續進樣測定6次，記錄峰面積。結果，大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛峰面積的RSD分別為0.79%、0.77%、0.92%、0.87%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.2.8 穩定性試驗 取同一供試品溶液（水提液制備日期：20180615）適量，分別于室溫下放置0、2、4、6、8、12 h時，按“2.2.1” “2.2.2”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果，大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛峰面積的RSD分別為1.32%、2.12%、1.66%、2.84%（n=6），表明供試品溶液在室溫下放置12 h內穩定。

2.2.9 重復性試驗 取同一批水提液樣品（制備日期：20180615）適量，平行6份，按“2.2.4”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1” “2.2.2”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并按標準曲線法計算4種成分的含量。結果，大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛含量的RSD分別為2.23%、1.44%、0.85%、1.59%（n=6），表明該方法重復性良好。

2.2.10 加樣回收率試驗 精密量取已知含量的水提液樣品1 mL，平行6份，分別均加入“2.2.3”項下大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛單一對照品貯備液適量，按“2.2.4”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1” “2.2.2”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，按標準曲線法計算含量并計算加樣回收率，結果表明方法準確度良好，詳見表2。

2.3 桃核承氣湯水提取工藝的單因素考察

2.3.1 浸泡時間 按“2.1”項下處方比例稱取各藥材，平行5份，固定料液比1 ∶ 10（g/mL）、提取總時間90 min，設置浸泡時間分別為0、20、40、60、80 min，按“2.1”項下方法進行提取。取所得水提液樣品，按“2.2.4” 項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”“2.2.2”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以直接提取（即浸泡時間為0 min）條件下所測得各成分的峰面積為基準，計算不同浸泡時間條件下測得的各成分峰面積比值（以表示含量高低，下同）[10]，繪制折線圖，見圖2A。由圖2A可知，大黃酸含量在浸泡時間為0～60 min的條件下呈上升趨勢，在60～80 min的條件下呈下降趨勢;苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛含量在浸泡時間為0～40 min的條件下呈上升趨勢，在40～80 min的條件下呈下降趨勢。因此，本研究選擇浸泡時間為20、40、60 min進行后續工藝優化。

2.3.2 料液比 按“2.1”項下處方比例稱取各藥材，平行5份，固定浸泡40 min、提取總時間90 min，設置料液比分別為1 ∶ 6、1 ∶ 8、1 ∶ 10、1 ∶ 12、1 ∶ 14（g/mL），按“2.1”項下方法進行提取。取所得水提液樣品，按“2.2.4”項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”“2.2.2”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以料液比1 ∶ 6（g/mL）的條件下所測得各成分的峰面積為基準，計算不同料液比條件下測得的各成分峰面積比值[10]，繪制折線圖，見圖2B。由圖2B可知，在料液比為1 ∶ 6～1 ∶ 14（g/mL）的條件下，大黃酸含量均呈上升趨勢，甘草酸、桂皮醛含量呈下降趨勢;苦杏仁苷含量在料液比為1 ∶ 6～1 ∶ 8（g/mL）的條件下呈上升趨勢，在1 ∶ 8～1 ∶ 14（g/mL）的條件下呈下降趨勢。因此，本研究選擇料液比為1 ∶ 6、1 ∶ 8、1 ∶ 10（g/mL）進行后續工藝優化。

2.3.3 提取總時間 按“2.1”項下處方比例稱取各藥材，平行5份，固定浸泡40 min、料液比1 ∶ 10（g/mL），設置提取總時間分別為30、60、90、120、150 min，按“2.1”項下方法進行提取。取所得水提液樣品，按“2.2.4” 項下方法制備供試品溶液，再按“2.2.1”“2.2.2”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以提取總時間30 min條件下所測得各成分的峰面積為基準，計算不同條件下各成分峰面積比值[10]，繪制折線圖，見圖2C。由圖2C可知，大黃酸、苦杏仁苷含量在總提取時間為30～120 min的條件下，隨提取時間的增加而相應升高，在120 min以上時則隨提取時間的增加而呈下降趨勢;甘草酸含量在總提取時間為30～90 min的條件下隨提取時間的增加而呈上升趨勢，在90～150 min的條件下則隨提取時間的增加而呈下降趨勢;桂皮醛含量在總提取時間為30～150 min的條件下均呈上升趨勢。因此，本研究選擇提取時間為90、120、150 min進行后續工藝優化。

2.3.4 提取次數 本研究在前期預試驗中固定浸泡時間60 min、料液比1 ∶ 10（g/mL）、提取總時間120 min，對提取次數進行考察。結果顯示，提取3次時，各目標成分整體含量較高，故將提取次數確定為3次，并按常規提取工藝慣例，以2 ∶ 1 ∶ 1的比例分配各次提取時間。

2.4 桃核承氣湯水提取工藝優化

在單因素考察的基礎上，結合響應面法與信息熵理論對該方水提取工藝進一步優化。

2.4.1 響應面試驗設計 根據響應面試驗組合設計原理[13]，以浸泡時間（A）、料液比（B）、提取總時間（C）為考察因素，以4種成分含量計算所得綜合評分（M）為評價指標，采用3因素3水平響應面試驗進行設計。因素和水平見表3，響應面試驗設計與結果見表4。

2.4.2 綜合評分的計算 以響應面試驗測得的大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛含量為指標，采用信息熵法對各指標進行賦值并計算M，根據文獻[14-15]建立原始評價指標的矩陣（X）如下：

根據公式Pij=Xij/∑Xij計算Pij（i、j分別表示矩陣的行、列），將原始評價指標矩陣（X）轉化為概率矩陣（P）如下：

根據公式Hi=-（[∑][i=1][n]PijlnPij）/lnn，計算各指標的信息熵（Hi），結果Hi=[0.992 4 0.971 5 0.986 4 0.901 4]，再根據公式Wi=（1-Hi）/[[∑][i=1][m]（1-Hi）]計算第i項指標的權重系數（Wi），結果Wi=[0.097 6 0.363 2 0.173 5 0.365 7]，分別對應大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛。

對于m行n列的概率矩陣，其綜合評分計算公式為：Mm=P1mW1+P2mW2+P3mW3+……+PnmWn。因大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛的權重系數分別為0.097 6、0.363 2、0.173 5、0.365 7，因此對概率矩陣中數據進行加權處理，得M=大黃酸含量×0.097 6+苦杏仁苷含量×0.363 2+甘草酸含量×0.173 5+桂皮醛含量×0.365 7，結果見表4。

2.4.3 模型擬合與方差分析 通過 Design-Expert10軟件分析試驗結果，以綜合評分（M）為響應值，得到其對浸泡時間（A）、料液比（B）、提取總時間（C）的二次多項式回歸擬合方程：M=0.053-5.238×10-3A+0.020B-6.750×10-4C+0.012AB+7.100×10-3AC-1.350×10-3BC+0.012A2-4.275×10-4B2-7.453×10-3C2，方差分析結果見表5。由表5可知，建立的回歸方程模型P=0.032 2<0.05，表明此方程模型具有統計學顯著性;失擬項P=0.420 6>0.05，表明失擬項無統計學顯著性。由此表明，本回歸方程模擬度較好、試驗誤差較小，所建方程模型具有參考性，可用于桃核承氣湯水提取工藝的理論預測。各因素對該水提取工藝的影響程度大小排序依次為B>A>C，即料液比>浸泡時間>提取總時間，其中僅料液比的影響具有統計學意義（P<0.05）。

2.4.4 各因素間交互影響分析 對表4中試驗結果進行響應面分析，固定其中某個因素水平，就另外2個因素間兩兩交互作用對綜合評分的影響進行分析，同時采用Design-Expert 10軟件作圖，可得任意2個因素間交互作用的三維曲面圖，曲面坡度越大，則表明該因素對綜合評分影響越大，詳見圖3。由圖3可知，料液比與提取時間交互作用較顯著，且料液比對綜合評分的影響較大，隨著料液比的增大，綜合評分隨之增加。

通過Design-Expert10軟件分析，得桃核承氣湯最佳水提取工藝條件為：浸泡時間59.58 min，料液比1 ∶ 10.11（g/mL），提取總時間130.25 min;綜合評分為0.095 2。考慮到可操作性，并結合單因素試驗結果，最終將優化工藝確定為浸泡時間60 min、料液比1 ∶ 10（g/mL）、提取總時間130 min（提取3次，每次分別提取65、33、32 min）。

2.4.5 驗證試驗 按“2.4.4”項下所得優化工藝進行3次水提取驗證試驗。結果顯示，各指標成分含量及綜合評分的RSD均小于3%，表明優化的水提取工藝穩定可行，詳見表6。

3 討論

3.1 對佐藥“炙甘草”的考證

桃核承氣湯原方出自東漢時期張仲景的論著《傷寒論》，但書中對桃核承氣湯組成藥物“炙甘草”的具體制法并未明確描述，所以其具體炮制方法一直備受爭議。唐宋以前并無蜜炙甘草的明確記載，直至宋代《太平惠民和劑局方》中才出現了蜜炙甘草的記載。經考證，《傷寒論》中的“炙甘草”應為炒甘草，即“炙”寓意為直火加熱[16]。因此，本課題組對甘草的不同炮制品進行了預試驗，測定桃核承氣湯中甘草酸含量，結果顯示炙甘草中的甘草酸含量明顯高于生甘草與蜜炙甘草中的甘草酸含量，進一步驗證了《傷寒論》中炙甘草應為炒甘草而非蜜炙甘草。

3.2 芒硝加入方式的選擇

芒硝屬于無機鹽類，主要成分為硫酸鈉，另含硫酸鎂、氯化鈉等物質，臨床在調配含芒硝的處方時，通常會有沖服、后下、溶化等腳注[17]。據《傷寒論》記載，桃核承氣湯的原方用法為“上藥四味，以水七升，煮取二升半，去滓，內芒硝，更上火，微沸，下火，先食，溫服五合，每天三服，當微利” [1]。因此，本研究在水提取工藝中選擇的芒硝加入方式與古代醫籍記載一致，即在過濾后的藥液中加入芒硝并上火微沸。后期本課題組還擬將桃核承氣湯開發成顆粒劑、口服液等制劑，并將進一步考察芒硝的加入方式及其對復方的影響。

3.3 工藝優化中指標成分的選擇

中藥復方制劑通常由多味藥物組成，成分復雜，其治療效果是由多種活性成分協同發揮作用的結果，因此要對其提取工藝進行綜合評價，就要全面選取其主要有效成分進行綜合評分研究。經現代藥理研究表明，桃仁具有抗凝血、抗炎、抗氧化、抗腫瘤及增強免疫力等作用，主要活性成分為苦杏仁苷[5];大黃具有抗病毒、抗腫瘤、止血及增強免疫力等作用，主要活性成分為大黃酸[6];桂枝具有解熱鎮痛、鎮靜、抗驚厥、擴血管等作用，主要活性成分為桂皮醛[7];甘草具有抗心律失常、抗炎、鎮痛、增強免疫力等作用，主要活性成分為甘草酸[8]。因此，本研究選取桃核承氣湯中大黃酸、苦杏仁苷、甘草酸、桂皮醛為指標對提取工藝進行綜合評分，既可兼顧指標間的協同作用，又符合中醫用藥的整體觀念。

3.4 信息熵理論的應用

信息熵源于C.E.香農熱力學，其中熱熵用來呈現分子狀態的混亂水平，香農以信息熵來描述信源的不確定度，不確定度越高，則所包含的信息就越多[18]。桃核承氣湯組方精簡，有效成分明確，可對多個指標性成分進行含量測定。以往研究對多個檢測指標通常按方劑“君、臣、佐、使”原則賦予權重系數，然后采用加權法計算綜合評分[9，19-20]。該賦權法雖計算方法簡單，但主觀性較大、嚴謹性不足。因此，本課題組在處理響應面試驗數據的過程中，運用信息熵理論對指標性成分賦予權重系數，能更客觀、清楚地反映出各成分在不同提取條件下的變化規律[12]，同時也可避免指標數據間的相互影響，還在一定程度上減少了主觀因素對試驗結果的干擾，提高試驗結果的嚴謹性與科學性[11-12]。

綜上所述，本研究優化所得的水提取工藝穩定、可行，可為桃核承氣湯的進一步開發利用提供基礎。

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（收稿日期：2019-03-12 修回日期：2019-07-04）

（編輯：段思怡）