玻璃酸鈉聯(lián)合復方倍他米松對比玻璃酸鈉治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析

宋萍 王小榮 黎一頁 林薇薇 朱雪飛 孟志斌

中圖分類號 R453 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）16-2274-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.22

摘 要 目的：系統(tǒng)評價玻璃酸鈉聯(lián)合復方倍他米松對比玻璃酸鈉治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）的療效，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、百度學術(shù)數(shù)據(jù)庫，收集玻璃酸鈉聯(lián)合復方倍他米松（觀察組）對比玻璃酸鈉（對照組）治療KOA的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料后采用Jadad量表對納入文獻質(zhì)量進行評價，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入24項RCT，共計2 929例患者。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率[OR=5.33，95%CI（3.85，7.38），P<0.000 01]、美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評分[SMD=1.63，95%CI（1.32，1.93），P<0.000 01]、膝關(guān)節(jié)功能評分[SMD=1.22，95%CI（0.84，1.59），P<0.000 01]均顯著高于對照組，視覺模擬評分[SMD=-1.44，95%CI（-1.76，-1.11），P<0.000 01]顯著低于對照組。結(jié)論：玻璃酸鈉聯(lián)合復方倍他米松治療KOA的療效顯著優(yōu)于單用玻璃酸鈉，且能顯著改善膝關(guān)節(jié)功能。

關(guān)鍵詞 玻璃酸鈉;復方倍他米松;膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎;療效;Meta分析

Meta-analysis of the Therapeutic Efficacy of Sodium Hyaluronate Combined with Compound Betame- thasone versus Sodium Hyaluronate in the Treatment of Knee Osteoarthritis

SONG Ping，WANG Xiaorong，LI Yiye，LIN Weiwei，ZHU Xuefei，MENG Zhibin（Dept. of Traumatology， the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College， Haikou 570102， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of sodium hyaluronate combined with Compound betamethasone versus sodium hyaluronate in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Randomized controlled clinical trials （RCTs） about sodium hyaluronate combined with Compound betamethasone （observation group） versus sodium hyaluronate （control group） in the treatment of KOA were collected from Cochrane Library， PubMed， Embase， Web of Science， CNKI， Wanfang database and Baidu academics database， etc. By literature screening， data extraction and quality evaluation of included literatures with Jadad scale， Meta-analysis was carried out by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： Totally 24 RCTs were included， involving 2 929 patients. Meta-analysis showed that total response rate [OR=5.33， 95%CI（3.85， 7.38）， P<0.000 01]， knee joint score of American Special Surgical Hospital [SMD=1.63， 95%CI（1.32， 1.93）， P<0.000 01]， knee function score [SMD=1.22， 95%CI（0.84， 1.59）， P<0.000 01] of the observation group were significantly higher than those of the control group; visual analogue score was significantly lower than that of control group [SMD=-1.44， 95%CI（-1.76，-1.11）， P<0.000 01]. ?CONCLUSIONS： In the treatment of KOA， therapeutic efficacy of sodium hyaluronate combined with Compound betamethasone is significantly better than sodium hyaluronate， and it can significantly improve knee function.

KEYWORDS ? Sodium hyaluronate; Compound betamethasone; Knee osteoarthritis; Therapeutic efficacy; Meta-analysis

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的膝關(guān)節(jié)疾病，多見于中老年人群，其發(fā)病率及致殘率均較高[1-2]。目前對于KOA的治療尚無統(tǒng)一標準，主要方法有物理療法、藥物治療及手術(shù)治療。玻璃酸鈉，又稱為透明質(zhì)酸鈉，是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基己糖組成雙糖單位聚合而成的一種黏多糖，其是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，也是關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的成分之一[3-4]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性玻璃酸鈉除具有潤滑的作用外，還可在減少組織間摩擦的同時發(fā)揮彈性作用，以緩沖應(yīng)力對關(guān)節(jié)軟骨的損傷，補充內(nèi)源性關(guān)節(jié)液[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，單用玻璃酸鈉治療KOA的療效較好[6-8]。但也有研究認為，玻璃酸鈉聯(lián)合復方倍他米松治療KOA的療效較好[9-12]。因此對于玻璃酸鈉聯(lián)合復方倍他米松對比單用玻璃酸鈉治療KOA的療效尚存在爭議[13-15]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了玻璃酸鈉聯(lián)合復方倍他米松對比單用玻璃酸鈉治療KOA的有效性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 已確診的KOA患者。患者性別不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉;觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用復方倍他米松。

1.1.4 結(jié)局指標 ①總有效率;②視覺模擬評分（VAS）;③美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評分（HSS）;④膝關(guān)節(jié)功能評分（Lysholm）。療效判定標準——顯效：膝關(guān)節(jié)基本無腫脹、疼痛，能正常活動;有效：膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛明顯改善，略受影響，但能正常活動;無效：未達上述標準[1]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。VAS評分范圍為0～10分，0分表示無痛，10分表示劇痛[3]。HSS評分、Lysholm評分范圍均為0～100分，評分越高表示膝關(guān)節(jié)功能越好[4-5]。

1.1.5 排除標準 ①缺少對照組的文獻;②數(shù)據(jù)存在嚴重錯誤的文獻;③重復發(fā)表的文獻;④Jadad量表評分低于3分的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrance 圖書館、PubMed、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、百度學術(shù)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“透明質(zhì)酸鈉”“玻璃酸鈉”“復方倍他米松”“得寶松”“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”“隨機對照”;英文檢索詞為“Sodium hyalurate”“hyalu- ronic acid”“Compound betamethasone”“Betamethasone”“Knee osteoarthritis”“Randomized controlled”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年12月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由2位評價者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧，則由第3位評價者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、性別、干預措施、結(jié)局指標等。采用Jadad量表對納入文獻質(zhì)量進行評價，具體包括：隨機序列（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、分配隱藏（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、盲法（恰當2分，不清楚1分，不恰當0分）、失訪與退出（描述1分，未描述0分）;0～3分為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究[9]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計量資料采用標準化均數(shù)差（SMD）及其95%CI。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗。若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P>0.05或I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進行分析;反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻868篇，包括中文文獻804篇、英文文獻64篇。剔除重復發(fā)表的文獻后，閱讀文題與摘要，并進一步閱讀全文，最終納入24篇文獻[1-5，9-11，13-14，16-29]，共計2 929例患者，其中觀察組1 471例，對照組1 458例。文獻篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究[1-5，9-11，13-14，16-29]均為RCT，均描述了采用隨機分組方法，其中13項研究[1，3-4，9，11，13，16-18，23，26，28-29]隨機方法合理;2項研究[5，9]實施了盲法;1項研究[26]報道了失訪與退出情況;所有研究均描述分配隱藏。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 16項研究[1-5，14，16-18，21-25，27-28]報道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.97，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=5.33，95%CI（3.85，7.38），P<0.000 01]。

2.3.2 VAS評分 14項研究[2-5，9-10，13，18-20，22，26，28-29]報道了VAS評分，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=89%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者VAS評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.44，95%CI（-1.76，-1.11），P<0.000 01]。

2.3.3 HSS評分 3項研究[1，3-4]報道了HSS評分，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.81，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者HSS評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.63，95%CI（1.32，1.93），P<0.000 01]。

2.3.4 Lysholm評分 10項研究[2，5，9，11，13，16-17，19，22，24] 報道了Lysholm評分，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=87%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者Lysholm評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.22，95%CI（0.84，1.59），P<0.000 01 ]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，倒漏斗圖形分布基本對稱，各研究散點均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

KOA是一種中老年常見病、多發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、畸形及功能障礙等。有研究認為，KOA引起的慢性進行性殘疾、關(guān)節(jié)骨退變與遺傳、代謝、環(huán)境、基因等多種因素有關(guān)[1]，其主要病理變化為關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生[9]。

玻璃酸鈉為軟骨基質(zhì)和關(guān)節(jié)滑液的重要成分，主要由滑膜細胞分泌，具有增強關(guān)節(jié)液的潤滑功能及黏稠性、促進軟骨再生與愈合、改善關(guān)節(jié)滑液的炎癥反應(yīng)、減輕組織間摩擦及營養(yǎng)軟骨、抑制疼痛、延緩病情進展等作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，當發(fā)生KOA時，滑膜分泌玻璃酸鈉的功能顯著下降，滑液中玻璃酸鈉的濃度明顯降低，從而導致滑液的潤滑作用、關(guān)節(jié)機械應(yīng)力承載等功能顯著下降，致使關(guān)節(jié)軟骨受到力學損傷及破壞，繼而誘發(fā)骨贅形成，逐漸由進展期骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)展為終末期骨性關(guān)節(jié)炎[11]。而外源性玻璃酸鈉具有可靠的生物相容性，能在體內(nèi)完成代謝，且具有無趨化、無毒、安全性高、不良事件發(fā)生率低等優(yōu)點，是一種理想的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生物制劑[12] 。

復方倍他米松是一種糖皮質(zhì)激素，由具有微溶性質(zhì)的二丙酸倍他米松和高溶解性質(zhì)的倍他米松磷酸鈉組成，能顯著抑制各種致炎因素導致的炎癥反應(yīng)，如水腫、滲出、毛細管舒張等，具有較好的抗炎作用[13]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射該制劑后，可在較長時間內(nèi)穩(wěn)定發(fā)揮抗炎、緩解水腫、避免關(guān)節(jié)腔類局部粘連等作用，還可降低因局部穿刺引起的潛在感染風險[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率、HSS評分、Lysholm評分均顯著高于對照組，VAS評分顯著低于對照組。這表明，玻璃酸鈉聯(lián)合復方倍他米松治療KOA的療效顯著優(yōu)于單用玻璃酸鈉，且能顯著改善膝關(guān)節(jié)功能。

本研究的局限性為：（1）部分文獻未描述隨機方法及是否為雙盲試驗;（2）納入研究的樣本量較小。故此結(jié)論有待大樣本、多中心、高質(zhì)量RCT進一步證實。

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（收稿日期：2019-03-25 修回日期：2019-06-20）

（編輯：陳 宏）