細辛腦注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效的Meta分析

任俠+關鍵+張中宏+成芳娟+王莎莎+王珊+馬程遠

摘要：目的評價細辛腦注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的療效。方法計算機檢索PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）和維普數據庫（VIP），查找關于細辛腦注射液治療AECOPD的隨機對照試驗（RCT），提取資料，采用 Reviewmanager 52軟件進行分析。結果共納入12個研究，共873例病例，797例對照，Meta分析顯示：細辛腦注射液+常規治療組的總有效率優于常規治療組[OR=441，95% Cl（317，613），（P<00001）]；細辛腦注射液+常規治療組對患者的血氣分析均有較好的改善作用，氧分壓（PaO2）[MD=850，95% CI（728，972），P<000001]，二氧化碳分壓PaCO2[MD=-455，95%CI（-667，-243），P<00001]。結論現有證據表明，細辛腦注射液治療AECOPD有一定效果，可提高治療總有效率、改善患者的動脈血氣指標，由于本次納入研究質量偏低，結論需謹慎應用，今后尚需進一步開展設計嚴謹、多中心大樣本的臨床研究增加其論證強度。

關鍵詞：細辛腦注射液；慢性阻塞性肺疾病；Meta分析；系統評價

中圖分類號：R2561文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2016）09-0022-05

【Abstract】Objective： To evaluate the curative effect of Asarone Injection on the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with acute exacerbation （AECOPD）. Methods： PubMed， CNKI， Wanfang Database and VIP database have been searched for the randomized controlled trials （RCT） of Asarone Injection therapy of AECOPD by computer， and Reviewmanager 52 software was used for its analysis. Results： 12 studies were included， a total of873 cases and 797 control cases. Meta analysis showed： The total effectiveness of Asarone Injection +conventional treatment groups was better that of conventional treatment groups [OR=441，95% Cl （317，613）， （P<00001）]. The blood gas analysis of Asarone Injection +routine treatment groups showed improvement， oxygen partial pressure （PaO2） [MD=850，95% CI （728，972）， P<000001]， carbon dioxide partial pressure PaCO2 [MD=-455，95% CI （-667， -243）， P<00001]. Conclusion： The available evidence suggests Asarone Injection treatment has certain effect for AECOPD， and can improve the overall effect of the treatment and raise the arterial blood gas of the patients. As this study includes low quality， the conclusion would be applied cautiously. The future study needs to be conducted with rigorous design， multi-center large sample clinical study to increase its argument strength.

【Key words】Asarone Injection， chronic obstructive pulmonary disease， Meta analysis， systematic review

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），特征是持續存在的氣流受限，呈進行性發展，與氣道和肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關[1]。病情反復發作，患病率高，死亡人數高，已成為全球公共衛生問題，嚴重危害著中、老年人的身體健康，給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔，到2030年COPD將成為世界疾病經濟負擔的第5位[2]。感染可誘發慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD），臨床表現為咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難加重，屬中醫“肺脹”、“喘癥”、“咳嗽”范疇。細辛腦注射液（Asarone Injection），為人工合成的高純a-細辛腦，是中藥石菖蒲中的有效成分，化學名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，具有抗菌消炎，止咳、化痰作用。但是臨床上對于細辛腦注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效的研究規模較小，樣本量普遍偏低。本次研究主要對已發表的細辛腦注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效的研究進行系統評價，用循證醫學的方法對這些文獻作出客觀評價，為其臨床應用提供更可靠的證據。

1資料與方法

11納入標準研究類型：細辛腦注射液治療急性期COPD患者的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），半隨機對照試驗（quasi-RCTs），只要文中出現“隨機”字樣，病例資料完好；研究對象：根據公認的診治指南診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）；干預措施：隨機對照試驗為以下類型：常規治療+細辛腦注射液vs常規治療，常規治療包括：吸氧、止咳、化痰、支氣管舒張、抗菌、糖皮質激素等基礎治療；測量指標：總有效率、血氣分析[氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）]。

12排除標準試驗組聯合其他藥物治療的文獻（個案分析、數據不完整、設計不合理、綜述、動物實驗、重復發表文獻，摘要、經驗總結類文獻）。

13檢索策略通過檢索中國全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、維普數據庫（VIP）、Pubmed數據庫，檢索時限均為建庫至2016年5月；中文檢索詞“慢性阻塞性肺疾病”、“細辛腦”，英文檢索詞：“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“asrone injection”根據不同的數據庫的檢索方法結合邏輯檢索詞制定檢索方案。

14文獻篩選、資料提取與質量評價由2名評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧，則討論解決或交由第三方協助裁定。制定數據提取資料，提取的內容主要包括：第一作者及年份、例數、干預措施、測量指標。根據Jadad量表判斷隨機方法是否正確，是否實施分配方案隱藏，是否采用盲法，數據是否完整，是否存在偏倚進行方法學質量評價。

15統計分析 采用Cochrane協作網提供的 RevMan 52軟件進行隨機效應模型 Meta 分析。首先采用χ2檢驗進行異質性檢驗，以P<005 為檢驗水準，若P>005，I2<50 %時，采用固定效應模型作Meta分析。反之，則采用隨機效應模型作Meta分析。計數資料用比值比（Odds Ratio，OR），連續性變量采用均數差（weighted mean difference，MD），計算 95%可信區間（confidenceinterval，CI）。然后采用敏感性分析檢測Meta分析結果穩定性。

2結果

21文獻檢索結果見圖1。

22納入研究的基本特征見表1。根據納入與排除標準，逐層篩選，共納入12項半隨機對照試驗，全部為中文文章，試驗組為873例，對照組為797例，療程為7～14 d。

23納入研究質量評價對所有納入的文獻根據Jadad評分進行質量判斷，所有文獻均為1分，所有納入研究均提及“隨機分組”，均未說明具體隨機方法，也未提及隨機方案的隱藏，所有文獻均未提到盲法、退出與失訪，納入文獻質量較低，肯能會影響療效的分析。

24Meta分析

241總有效率共納入12[3-14]篇文獻，各研究結果間統計學異質性較小（P=038>005，I2=6%），采用固定效應模型進Meta分析，結果顯示：[OR=441，95% CI（317，613），（P<00001）]，差異有統計學意義，提示細辛腦注射液的臨床有效率優于單用常規治療。

242PaO2 5篇[3，4，7，12，13]文獻報道了治療后PaO2的改善情況，各研究間無統計學異質性（P=046>005，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：[MD=850，95% CI（728，972），P<000001]，差異有統計學意義，提示細辛腦注射液治療后可以改善AECOPD PaO2的水平，見圖3。

243PaCO2共納入5篇[3，4，7，12，13]文獻，P=0005<005，I2 =80%為異質性研究，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：[MD=-455，95%CI（-667，-243），P<00001]，結果具有統計學意義，表示細辛腦注射液治療后PaCO2 數值低于對照組。

25不良反應的發生情況11個研究中有3個[4，9，11]報告了治療中的不良反應情況。其中，董國賓[9]報告治療組8例出現腹脹、惡心，5例出現口干；徐乃明[4]報告觀察組有3例患者治療后現口干、惡心、胃腸不適反應，經對癥治療或停藥后消失；高楓[11]報告對照組曾有l例出現面紅出汗及輕度皮膚瘙癢，停藥后消失。

26敏感性分析為了評估本次研究結果的穩定性，進行敏感性分析，在臨床療效的比較中，對納入的文獻進行逐一剔除后重新進行Meta分析，結果顯示與未剔除之前無明顯變化，表示此次結果較穩定

27發表偏倚以臨床療效為例做倒漏斗圖進行分析，結果顯示圖形略存在不對稱性，提示可能存在發表偏倚。

3討論

慢性阻塞性肺疾病是一種非特異性慢性炎癥，急性期病理變化為支氣管腔各種炎癥細胞浸潤，管壁充血水腫，氣道腺體持續分泌粘液，導致纖毛清除功能受損，細菌易于定植，還會導致小氣道阻塞影響氣體交換。

細辛腦為中藥石菖蒲的主要有效成分，是目前呼吸系統用藥中唯一的中藥單體合成化藥。藥理研究表明，該藥具有抗菌消炎、鎮咳、祛痰、平喘，具體作用機制可表現為：鎮咳：細辛腦對咳嗽中樞也有較強的抑制作用，能提高大腦皮層電刺激閾，減少咳嗽；（祛痰：細辛腦通過增強支氣管纖毛運動，引起分泌物增加，降低痰液粘稠度后利于痰液排出；（平喘細辛腦可選擇性地興奮體內β2-受體，松弛支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣，使下呼吸道阻塞得以緩解，患者喘憋癥狀得以減輕。

此次研究共納入11項半隨機對照試驗，873例病例，797例對照，本次研究分析表明，細辛腦聯合西醫常規治療慢性阻塞性肺疾病臨床療效優于對照組常規治療，PaO2、PaCO2指標的改善優于對照組。同時，有研究報道了細辛腦注射液在臨床應用中出現的不良反應，臨床醫師在治療時還需密切觀察患者有無不良反應出現。

本研究的局限性：此次納入文獻少，且文獻在設計、報告方面存在缺陷，文獻質量不高，存在較高的偏倚風險。（數據的獲得可能存在測量偏倚，各文獻間在臨床指標和療效判斷標準無統一標準存在差異，無法提取完整的數據進行分析。（各研究療程長短不一，時間的長短也可能影響藥物的療效。總之，這些問題的存在，在一定程度上會影響此次結果的可靠性。

綜上所述，研究結果顯示細辛腦注射液治療AECOPD療效好于西醫常規治療，僅以此Meta分析作為基礎，鑒于以上結果的局限性，尚不能推薦細辛腦注射液廣泛用于臨床，目前關于細辛腦注射液治療AECOPD的研究總體質量不高，今后臨床研究應采用大樣本、正確的隨機方法和分配隱藏設計，重視研究方案設計，提高方法學質量，從而得到更加真實、可靠的結果。

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