結直腸進展腺瘤發生率的Meta分析

胡瓊++江玉++劉永軍

摘要：[目的]系統評價不同風險人群通過結腸鏡篩查后五年內進展腺瘤的總發生率。[方法]通過文獻檢索國內外1998～2015年發表的中英文文獻，以Review Manager 5.0.25進行Meta分析。[結果]共檢索文獻1759篇，將符合納入標準的文獻11篇進行分析。結果表明低風險人群進展腺瘤的發生率稍高于無腺瘤人群而遠低于高風險人群。建議延長低風險人群復查監測期至五年以上，降低不良反應率的同時合理配置資源。

關鍵詞：結腸鏡；腺瘤；風險人群；Meta分析

中圖分類號：F24

文獻標識碼：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.25.045

結直腸癌是全球第三大高發癌癥。由于結直腸病變從息肉階段發展至惡性腫瘤階段大約會經過10年，美國、歐洲等發達國家通過結直腸癌篩查有效的降低了結直腸癌的發病率與死亡率1。目前結直腸篩查的金標準為結腸鏡檢查，通過對整個結腸和直腸進行可視化的診斷，可以篩查出腺瘤與息肉并將其移除，顯著的降低了人群的癌變風險。

在結直腸病變期間，腺瘤往往呈多發趨勢，一旦形成基礎腺瘤即使切除也有較高的復發概率，因此需要進行復查。歐洲以及美國等發達國家在其頒布的結直腸癌篩查指南中，對相關的腺瘤切除術后監測期進行了“風險分層”。然而很少有研究去校驗風險分層標準的有效性。而現實中，各類風險人群的監測期也不盡相同，過于頻繁的篩查一方面提高了不良反應的發生率，另一方面是對資源的浪費。而過度延長監測期又會增大進展腺瘤復發與惡化的概率。因此合理的確定監測期至關重要。

結直腸癌篩查與監測期的確定目前缺乏隨機臨床對照實驗，多數研究數據來源于醫療衛生系統與各地區篩查項目，普遍存在方法學缺陷，樣本量小、研究可靠性不高問題。本研究通過系統評價的方法，對國內外已有臨床研究進行薈萃分析，比較初始無腺瘤人群、低風險人群和高風險人群五年內高危腺瘤的發病率以確定不同監測期，從而為臨床結腸鏡復查篩查提供依據。

1材料和方法

1.1文獻檢索策略

根據Cochrane系統評價員手冊4.2.2要求，以“結腸鏡”結合“復發”、“腺瘤”或“Colonoscopy”結合“Surveillance”為主題詞，中文檢索中國全文期刊數據庫、維普醫藥信息資源系統數據庫、萬方數據醫藥鏡像系統，外文檢索Google學術搜索、Pubmed、Elsevier，檢索時間范圍從1998～2015。以紐卡斯爾-渥太華量表（NewcastleOttawa Scale ，NOS）文獻質量評價量表結合Cochrane簡單評價法評價納入的研究質量。以Review Manager 5.0.25進行Meta分析。

1.2文獻納入標準和排除標準

1.2.1納入標準

（1）隊列研究、病例對照研究：平均觀察期超過2.5年，最短觀察時間不低于1年。

（2）研究對象：滿足以下標準：①每次結腸鏡檢查均為完整結腸鏡檢查；②能夠獲得完整的隨訪結腸鏡檢查發現腺瘤的大小、數量特征。另外，具有家族性腺瘤性息肉病、炎癥性腸病及大腸癌病史的患者排除。

（3）干預措施：結腸鏡檢查，在整個期間，研究對象至少接受兩次以上的結腸鏡檢查。

（4）產出指標：監測期內進展腺瘤的發生率。

1.2.2排除標準

（1）排除綜述性文章。

（2）重復發表的研究僅保留最近的年份。

（3）無所需產出指標。

（4）動物實驗研究。

（5）無法獲全文的研究。

1.3數據提取

根據Cochrane系統評價員手冊推薦的指南結合本研究目的和質量評價要求使用Microsoft Excel 2016制作數據提取表格。提取數據包括：

（1）文獻情況：作者、發表年份、研究設計類型以及是否多中心。

（2）方法學質量評價指標：NOS量表。

（3）研究對象：納入和排除標準、樣本量、年齡和性別等。

（4）干預措施：篩查方式、篩查時間、監測期時間、

（5）研究結果：進展腺瘤的發生率。

1.4方法學質量評價

通過NOS量表星級系統的半量化原則進行質量評價，滿分為9顆星（9分）。它通過三大塊共18個條目對文獻質量進行判定，對于隊列研究和病例對照研究的評價標準也有所差異。

1.5統計方法

使用Review Manager 5.0.25 （Revman） 進行Meta分析，如果計數資料中數據缺失則RevMan自動調整為0。

1.5.1效應量和置信度

是否發現進展腺瘤為二分類變量，因此使用風險比（RR值）作為效應量合并分析。合并效應量檢驗的顯著性水平ɑ為0.05，異質性檢驗水平為0.1，總體估計值以點估計值和95%置信區間（95%CI）表示。

1.5.2異質性分析

統計學異質性采用卡方檢驗和I 2統計量判斷是否有異質性，具體如表1所示。

1.5.3模型選擇

有研究認為，通過異質性檢驗的顯著性來選擇固定效用模型或隨機效應模型的做法是錯誤的。只有所有變量對于各項研究的影響是一致的，并且得出效應值只能應用于所納入研究的受試者同一總體人群時，才能使用固定效應模型。然而一般的Meta分析中，所納入的文獻都來源于不同的研究者，受試人群與干預措施等都有較大差異，會對結果產生顯著的影響而不會有同樣的效應，因而隨機效應模型更加合適。即使在異質性檢驗結果不顯著的情況下，也應當考慮研究間的變異。因此本研究選擇隨機效應模型。

1.5.4敏感性分析

剔除質量評估等級低于5分的研究。

1.5.5發表偏倚

以Revman軟件自動生成漏斗圖來評價發表偏倚。當漏斗圖呈現倒置的對稱漏斗形時，認為沒有發表偏倚；而出現非對稱情況時，提示可能存在發表偏倚，但也可能是因為研究量小等因素引起。

2結果

2.1研究描述

2.1.1文獻檢索結果

按照前述檢索策略實施文獻檢索，共檢索到相關文獻1759篇，符合納入標準的文獻19篇，最終納入11篇。具體如圖1所示。

2.1.2各項研究的基本特征

納入的11篇研究的基本特征如下：

（1）年份和實驗設計：如表3所示，所納入的11項研究發表于2004年～2014年，5項為前瞻性隊列研究，6項為回顧性病例對照研究。

（2）觀察對象：如表4所示，9項研究的觀察對象為無腺瘤人群、低風險人群與高風險人群。2項研究的觀察對象僅包括風險增高人群與高危人群。

（3）干預措施：全結腸鏡檢查。

（4）產出指標：進展腺瘤的5年的總發生率。在計算方法方面，除Pinsky研究采用率指標，其余研究均采用二分類指標。

2.2納入研究的質量評價

采用NOS文獻質量評價量表對所納入研究進行評價，如表4所示。除此之外，統計了基線可比的情況，所有研究均報道了基線各指標包括：年齡、性別比、各組的平均隨訪時間、對各個腺瘤狀態的定義等，各研究具有良好的基線可比性。

2.3不同風險人群進展期腺瘤發生率的評價

2.3.1無腺瘤人群，低風險人群，高風人群進展腺瘤發生率的比較

結果顯示，低風險人群與無腺瘤人群RR=1.90，95%CI[1.43，2.52]，（P<0.00001）<0.05，高風險人群與無腺瘤人群RR=5.49，95%CI[3.64，8.29]，（P<000001）<0.05，高風險人群與低風險人群RR=480，95%CI[3.23，7.11]，（P<0.00001）<0.05，三組相互間的差異均具有統計學意義。另外由RR>1，且森林圖中棱形完全落在垂直線右側可知，高風險人群的進展腺瘤的發生率要遠高于低風險人群，而低風險人群的進展腺瘤發生率則稍高于無腺瘤人群。

2.3.2發表性偏倚

結果顯示，低風險人群與無腺瘤人群的漏斗圖非常的對稱，代表各項研究的點緊密相連分布對稱，說明存在發表偏倚的可能性較小。而圖6、圖7各項研究的點分布稍有不均，漏斗圖也并不對稱，表明試驗可能存在發表偏倚，即存在部分研究可能未能納入分析，此外的一個重要原因是納入了質量較低或小樣本試驗。

2.3.3敏感性分析

我們將采用NOS文獻質量評分6分以下的文獻剔除，即剔除Pinsky 2009（4分）與Kawamura（5分）；最后剩余7篇文獻，對三組不同風險人群進展腺瘤進行比較，高風險組與無腺瘤組、高風險與低風險組異質性均小于35%，RR值分別為6.93與6.53，與之前結論一致。

3討論

由于所納入的各個研究之間觀察對象多樣性顯著。據已有的研究表明，性別、年齡與發生部位等不同對腺瘤的發病率和復發率有著很顯著的影響，男性高于女性，高齡高于低齡，右半結腸高于左半結腸。再者，研究地點不同，每個醫院所使用的結腸鏡以及其他輔助設備的情況，醫務工作者的水平都有所差異，在腺瘤的檢測敏感性與切除的完全性上都存在一些不同而造成一些異質性。

4結論

本研究明確了低風險人群進展腺瘤的發生率稍高于無腺瘤人群而遠低于高風險人群，低風險人群在五年內與無腺瘤人群進展腺瘤的發生率差異不大。針對目前低風險人群與高風險人群監測期相同，對結腸鏡的頻繁使用情況，我們建議結腸鏡復查的監測期應該至少延長為五年以上，從而減少結腸鏡的過度使用。另外，我們建議加強對結腸鏡復查監測期、胃鏡等篩查手段監測期與復查時間的基礎性研究，在降低發病率的同時減少不良反應的發生、合理配置資源。

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