甲氨蝶呤和阿維A治療銀屑病效果比較的Meta分析

羅麗敏　李軍　劉勁松

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)甲氨蝶呤和阿維A治療銀屑病的有效性和安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索Medline、Cochrane圖書館、EMbase、維普、中國(guó)期刊和萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，納入甲氨蝶呤對(duì)比阿維A治療銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入12篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括共877例患者。Meta分析顯示：甲氨蝶呤組6周的療效與阿維A組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.21，95%CI：0.51～2.87，P = 0.66）；治療8周時(shí)，甲氨蝶呤組療效低于阿維A組（OR = 0.17，95%CI：0.04～0.72，P = 0.02）；治療12周時(shí)，甲氨蝶呤組療效明顯高于阿維A組（OR = 3.20，95%CI：1.93～5.31，P < 0.000 01）。甲氨蝶呤組不良反應(yīng)明顯低于阿維A組（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。甲氨蝶呤組與阿維A組治療銀屑病的復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.23，95%CI：0.17～8.98，P = 0.84）。 結(jié)論 甲氨蝶呤長(zhǎng)期治療銀屑病的效果優(yōu)于阿維A，甲氨蝶呤不良反應(yīng)明顯低于阿維A，二者復(fù)發(fā)率差異不明顯。上述結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 甲氨蝶呤；阿維A；銀屑病；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

[中圖分類號(hào)] R758.63 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）10（b）-0136-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and security of Methotrexate and Acitretin for psoriasis systematically. Methods The randomized controlled trials （RCTs） of Methotrexate and Acitretin for psoriasis from the Medline， the Cochrane library， EMbase， VIP， CNKI and Wanfang data were collected. The Cochrane Collaboration RevMan 5.1 software was used for Meta analysis. Results There were 12 randomized controlled trials involving 877 patients. The Meta analysis showed that the efficacies of Methotrexate and Acitretin at the end of the 6th week had no statistic difference respectively （OR = 1.21， 95%CI： 0.51-2.87， P = 0.66）； but for the 8th week， the Methotrexate group was slightly lower than the Acitretin group （OR = 0.17， 95%CI： 0.04-0.72， P = 0.02）； for the 12th week， the efficacy of the Methotrexate group was obviously higher than that of the Acitretin group （OR = 3.20， 95%CI： 1.93-5.31， P < 0.000 01）. It also revealed that the incidence of adverse effects of the Methotrexate group was obviously lower than that of the Acitretin group （OR = 0.14， 95%CI： 0.04-0.52， P = 0.004）， but there was no difference of the recurrence incidence between the two groups （OR = 1.23， 95%CI： 0.17-8.98， P = 0.84）. Conclusion Methotrexate is more efficient than Acitretin in the long term therapy， the incidence of adverse effects of Methotrexate is obviously lower than Acitretin， but there is no difference between the recurrence incidence of Methotrexate and Acitretin. More high quality RCTs are required to verify these conclusions.

[Key words] Methotrexate； Acitretin； Psoriasis； Meta Analysis； Randomized controlled trials

銀屑病是皮膚科常見(jiàn)的紅斑鱗屑性疾病，發(fā)病率較高，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，病情常反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者影響患者的生理及心理健康。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）和阿維A作為治療銀屑病的常規(guī)藥物，MTX長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致肝纖維化、骨髓抑制等不良反應(yīng)，且停藥后病情易反復(fù)，而阿維A育齡婦女服用后可導(dǎo)致胎兒畸形，長(zhǎng)期應(yīng)用則可引起皮膚黏膜干燥、脫屑、肝臟損害等不良反應(yīng)而使它們的應(yīng)用受到進(jìn)一步的限制[1]。本研究擬對(duì)MTX和阿維A治療銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入研究為RCT，無(wú)論是否隱藏或采用盲法，研究對(duì)象是臨床診斷為銀屑病的患者，組間均衡性較好，具有可比性。干預(yù)措施：MTX組患者給予MTX治療，阿維A組患者給予阿維A膠囊口服。結(jié)局指標(biāo)：采用銀屑病皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分判定療效，皮損消退≥90%為痊愈；皮損消退60%～<90%為顯效；皮損消退30%～<60%為有效；皮損消退<30%或無(wú)變化為無(wú)效。臨床總有效率=（痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)）/總例數(shù)×100%。同時(shí)觀察治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，并隨訪復(fù)發(fā)率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾點(diǎn)：①對(duì)MTX或阿維A過(guò)敏。②患有嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病。③治療中MTX或阿維A與其他藥物聯(lián)用的試驗(yàn)。④重復(fù)報(bào)道、研究質(zhì)量差、樣本量過(guò)小及無(wú)法得到原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Medline、Cochrane圖書館、EMbase、維普、中國(guó)期刊和萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間跨度為1988年1月～2015年6月。英文檢索詞包括“psoriasis”“methotrexate”“acitretin”“random”，中文檢索詞包括“銀屑病”“甲氨蝶呤”“阿維A”“隨機(jī)”。手工查找檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行篩選，確定是否納入，如意見(jiàn)不一致，雙方討論解決，必要時(shí)由第三方仲裁。對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括第一作者、治療組和對(duì)照組患者的基線情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、失訪及其處理等。研究的方法學(xué)質(zhì)量分析按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Jadad質(zhì)量評(píng)分法的4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P > 0.1，I2 < 50%），采用固定效應(yīng)模型；否則需分析導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因，如研究具有臨床一致性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若納入文獻(xiàn)異質(zhì)性過(guò)大，不能進(jìn)行Meta分析，則作描述性分析。資料以比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索收集到相關(guān)文獻(xiàn)265篇，其中包括中文88篇，英文177篇，利用EndNote軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)并通過(guò)閱讀標(biāo)題、摘要、全文，排除非RCT、個(gè)案報(bào)道、綜述、會(huì)議文章及研究結(jié)果不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)，最終納入12個(gè)RCT[3-14]，11篇中文文獻(xiàn)，1篇英文文獻(xiàn)，共877例患者，其中MTX組408例，阿維A組469例。見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 納入研究的一般情況

納入研究的一般情況見(jiàn)表1。

2.2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究均提及隨機(jī)分組，但僅2個(gè)研究[4，14]描述了具體的隨機(jī)方法。所有研究均未提及盲法及分配隱藏。僅2個(gè)研究[9，14]提及退出與失訪情況。1個(gè)研究[14]詳細(xì)描述了失訪并給出了具體原因，其余研究無(wú)中途退出。納入試驗(yàn)具基線相似性。見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MTX和阿維A治療銀屑病的療效評(píng)價(jià)

2.3.1.1 6周療效 2個(gè)研究[8，11]對(duì)MTX和阿維A治療銀屑病6周的療效進(jìn)行比較，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.94，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MTX組和阿維A組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.21，95%CI：0.51～2.87，P = 0.66）。見(jiàn)圖2。

2.3.1.2 8周療效 3個(gè)研究[10，12-13]對(duì)MTX和阿維A治療銀屑病8周的療效進(jìn)行比較，研究間存在異質(zhì)性（P = 0.04，I2 = 69%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MTX組療效低于阿維A組（OR = 0.17，95%CI：0.04～0.72，P = 0.02）。見(jiàn)圖3。

2.3.1.3 12周療效 5個(gè)研究[3，5，7，9，14]對(duì)MTX和阿維A治療銀屑病12周的療效進(jìn)行比較，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.17，I2 = 38%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MTX組療效明顯高于阿維A組（OR = 3.20，95%CI：1.93～5.31，P < 0.000 01）。見(jiàn)圖4。

2.3.1.4 其他 1個(gè)研究[4]因未給出明確的治療周期，未進(jìn)行比較；只有1個(gè)研究[6]分析了MTX和阿維A治療銀屑病10周的療效，未進(jìn)行比較。

2.3.2 MTX和阿維A治療銀屑病的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

12個(gè)研究[3-14]均對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了描述，其中，9個(gè)研究[4-5，7-12，14]對(duì)MTX和阿維A治療銀屑病的不良反應(yīng)進(jìn)行了比較，研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MTX組不良反應(yīng)明顯低于阿維A組（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。見(jiàn)圖5。

2.3.3 MTX和阿維A治療銀屑病的復(fù)發(fā)率比較

3個(gè)研究[6，9-10]對(duì)復(fù)發(fā)率進(jìn)行了比較，研究間存在異質(zhì)性（P = 0.02，I2 = 76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MTX組與阿維A組治療銀屑病的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.23，95%CI：0.17～8.98，P = 0.84）。見(jiàn)圖6。

3 討論

銀屑病是皮膚科常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性紅斑鱗屑性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，遺傳因素、環(huán)境因素及免疫因素等多種因素均可能能與疾病的進(jìn)程[15-17]。我國(guó)1984年流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)銀屑病的總患病率為0.123%[18]，而至2010年患病率高達(dá)0.47%[19]，銀屑病病情反復(fù)發(fā)作，可累及患者皮膚、指趾甲、黏膜和關(guān)節(jié)，嚴(yán)重影響患者的生理及心理健康[20]。

MTX和阿維A作為治療中重度銀屑病的常規(guī)藥物，均存在不同程度的不良反應(yīng)，且停藥后病情易反復(fù)[1]，因而在臨床使用中孰優(yōu)孰劣尚未有定論。本研究共納入12篇RCT，Meta分析結(jié)果提示：在短期治療時(shí)（6周），MTX的療效與阿維A相當(dāng)（P = 0.66），復(fù)發(fā)率差異不大；在治療8周時(shí)MTX組療效略低于阿維A組（P = 0.02），復(fù)發(fā)率相當(dāng)；在長(zhǎng)期治療時(shí)（治療12周），MTX口服療效明顯高于阿維A（OR = 3.20，P < 0.000 01），復(fù)發(fā)率未增加。分析提示在銀屑病患者長(zhǎng)期治療中，由于MTX療效要優(yōu)于阿維A，而復(fù)發(fā)率兩者無(wú)明顯差異，故推薦使用MTX。此外，筆者對(duì)MTX和阿維A治療銀屑病的安全性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，MTX不良反應(yīng)明顯低于阿維A（OR = 0.14，95%CI：0.04～0.52，P = 0.004）。從這一點(diǎn)上來(lái)講，MTX比阿維A在治療銀屑病方面更安全，但應(yīng)注意積極預(yù)防肝纖維化、骨髓抑制和惡性腫瘤等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

然而，文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)也可能是MTX或阿維A的副作用或毒性反應(yīng)；雖然所有的RCT均提及“隨機(jī)”，但只有2篇文獻(xiàn)[4，14]描述了具體的隨機(jī)方法，所以，隨機(jī)方法的設(shè)計(jì)方式亦可能對(duì)分析結(jié)果造成影響；由于納入研究數(shù)量較少，研究樣本較小，所有研究均未提及盲法及分配隱藏，研究間干預(yù)措施及指標(biāo)評(píng)價(jià)時(shí)間各異，各研究可能存在發(fā)表偏倚，故尚需更多高質(zhì)量的大樣本多中心、雙盲RCT來(lái)加以證實(shí)和重新評(píng)價(jià)，以提供更為可靠的循證依據(jù)。

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（收稿日期：2016-07-11 本文編輯：張瑜杰）