高壓氧治療血管性癡呆隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析

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[摘要]目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)高壓氧治療血管性癡呆的療效和安全性。方法 分別在英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Science Online和Ovid英文數(shù)據(jù)庫(kù)以及CNKI和萬(wàn)方中文系統(tǒng)，通過(guò)使用計(jì)算機(jī)以及手工檢索文獻(xiàn)，全面收集關(guān)于高壓氧治療血管性癡呆的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行研究，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2016年2月。結(jié)果 根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，高壓氧組治療血管性癡呆的效果優(yōu)于對(duì)照組[MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）]；7個(gè)試驗(yàn)依據(jù)日常生活能力（ADL）量表對(duì)ADL進(jìn)行評(píng)估，高壓氧治療組治療后的生活能力明顯改善[MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）]；2個(gè)試驗(yàn)依據(jù)長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）對(duì)神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，其對(duì)神經(jīng)功能缺損無(wú)明顯改善[MD=4.81，95%CI（2.95，6.67）]。2個(gè)試驗(yàn)報(bào)道了相關(guān)不良事件，主要為短暫性頭暈、心悸、睡眠障礙、腹瀉等，均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示，高壓氧治療能有效降低HDS評(píng)分，提高ADL、MMSE評(píng)分，且不良反應(yīng)較少，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但由于納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，還需要進(jìn)一步行大樣本、高質(zhì)量的研究。

[關(guān)鍵詞]高壓氧；血管性癡呆；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

[中圖分類號(hào)] R749.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（b）-0016-05

[Abstract]Objective To systematically evaluate the effect and safety about hyperbaric oxygen in treating vascular dementia.Methods Randomized controlled trials （RCT） of hyperbaric oxygen therapy in treating vascular dementia were comprehensive collected by using computer and manual retrieval from English database liked PubMed，Science Online and Ovid，CNKI and wanfang Chinese system.The study was conducted according to Cochrane system evaluation.The search time was up to February 2016 from the database established.Results The results showed from Meta analysis that the hyperbaric oxygen group was better than that the control group in treating vascular dementia [MD=3.40，95%CI （2.75，4.05）]；7 experiments were conducted to evaluate the ability of daily life based on ADL showed that the life quality in hyperbaric oxygen group improved obviously after treatment [MD=5.45，95%CI （3.72，7.19）]；2 experiments were conducted to evaluate the nerve function defect situation based on HDS showed that nerve function defect had no obvious improved [MD=4.81，95%CI （2.95，6.67）].2 of the trials reported the adverse events and were mainly of transient dizziness，palpitation，sleep disorder and diarrhea，and any serious adverse effects happened.Conclusion This system evaluation shows that hyperbaric oxygen can decrease HDS scale score effectively，enhance ADL and MMSE score，with less adverse effects and any serious adverse effects.However，due to the limitations of the quantity and quality of the included studies，further research on the high quality of the large sample is needed.

[Key words]Hyperbaric oxygen；Vascular dementia；Meta analysis；System evaluation；Randomized controlled trial

血管性癡呆是缺血性及出血性腦血管病常見(jiàn)的并發(fā)癥，腦組織由于循環(huán)障礙長(zhǎng)時(shí)間處于缺血缺氧、低灌注，故導(dǎo)致腦局部神經(jīng)元壞死[1]，患者逐步出現(xiàn)各種臨床癡呆，主要表現(xiàn)為智能及認(rèn)知功能障礙。其在癡呆亞型中的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）。在發(fā)展中國(guó)家65歲以上的老年人中，血管性癡呆的患病率為0.6%～2.1%[2]。血管性癡呆不是一個(gè)單獨(dú)的疾病，而是一組腦血管疾病導(dǎo)致的臨床綜合征，目前的治療方法尚不能取得明顯效果[3]。高壓氧治療（hyperbaric oxygen treatment，HBOT）能改善大腦的血液供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元的再生、增殖，對(duì)血管性癡呆具有一定療效[4-5]。目前，關(guān)于血管性癡呆無(wú)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，本文查閱近年來(lái)有關(guān)HBOT治療血管性癡呆的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，觀察其療效及不良反應(yīng)情況。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)是否采用分配隱藏及盲法無(wú)要求及限制。

1.1.2研究對(duì)象 入選患者均符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)1994年修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-Ⅳ）診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]或2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)制訂的關(guān)于血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案[7]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查提示多個(gè)腔隙性腦梗死、關(guān)鍵部位梗死（如丘腦、基底前腦）或廣泛的腦室周圍白質(zhì)損害，年齡、性別不限。排除嚴(yán)重的心、腎功能不全及其他臟器功能衰竭患者，排除有全身感染或惡性疾病患者，排除有酗酒、藥物濫用及高血壓治療禁忌的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組給予HBOT+其他治療，對(duì)照組則單用其他治療，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組所用的其他治療必須一致，藥物或非藥物治療均可。試驗(yàn)中關(guān)于HBOT的療程和參數(shù)不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 本研究判定指標(biāo)以簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）檢測(cè)患者的認(rèn)知功能（包括記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解力及判斷力等），以日常生活能力（ADL）量表判定患者的日常生活自理能力，以長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）檢測(cè)患者的癡呆程度。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)報(bào)道；②動(dòng)物試驗(yàn)；③綜述性文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)報(bào)道有誤或不完整，無(wú)法提取四格表的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索

所有文獻(xiàn)檢索由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行。以“HBOT、Hyperbaric Oxygen Therapy、Vascular dementia、VD、VaD”等檢索PubMed、EMbase、The Cochrane、Library，以“高壓氧、高壓氧治療、血管性癡呆”檢索CBM、CNKI、VIP和wanfang data。檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定，檢索語(yǔ)種不限。使用Google Scholar、百度文庫(kù)等查找相關(guān)文獻(xiàn)，手工檢索相關(guān)資料及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2016年2月。以CNKI檢索為例，檢索策略如下：

#1 缺省[主題詞]：高壓氧

#2 缺省[主題詞]：高壓氧治療

#3 缺省[主題詞]：HBOT

#4 缺省[主題詞]：血管性癡呆

#5 #1 OR #2 OR #3

#6 #4 AND #5

1.4文獻(xiàn)管理及篩選

由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)。采用NoteExpress 2對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行管理，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。提取資料主要包括題目、作者、年代、國(guó)家、試驗(yàn)方法、是否盲法、是否分配隱藏、納入樣本數(shù)、參考標(biāo)準(zhǔn)、療效判定指標(biāo)。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Alejandro Jadad-Bechara等制訂的Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)序列的產(chǎn)生、雙盲法、退出與失訪三方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。篩選文獻(xiàn)≤2分者為低質(zhì)量臨床試驗(yàn)，>2分者為高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示定量資料的效應(yīng)量大小，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和用95%CI表示分類資料的效應(yīng)量大小。所有結(jié)果用95%CI表示。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

計(jì)算機(jī)及手工檢索初檢出相關(guān)文獻(xiàn)279篇，經(jīng)篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終納入16篇文獻(xiàn)，共1148例受試者，中文文獻(xiàn)16篇，英文文獻(xiàn)0篇，文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有16個(gè)試驗(yàn)均未報(bào)告是否實(shí)施分配盲法、隱藏及具體隨機(jī)分組方法，不能排除測(cè)量性偏倚和選擇性偏倚的可能性；所有16個(gè)研究均無(wú)隨訪記錄。采用Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分后，16個(gè)試驗(yàn)均為1分，屬于低質(zhì)量研究。

2.3療效及安全性分析

2.3.1療效分析 其中14個(gè)試驗(yàn)[8-21]均采用治療前后患者的MMSE量表評(píng)分情況判定HBOT治療血管性癡呆的效果。根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組及對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）]，提示試驗(yàn)組改善患者M(jìn)MSE評(píng)分的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（圖2）。對(duì)納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚性做漏斗圖分析，結(jié)果顯示基本對(duì)稱，偏倚小（圖3）。

[10，14-15，19-22]7個(gè)試驗(yàn)依據(jù)ADL量表對(duì)患者日常生活能力進(jìn)行評(píng)估，比較HBOT前后試驗(yàn)組及對(duì)照組的分值變化情況。根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組及對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）]（圖4）。

[12，16，22，23]4個(gè)試驗(yàn)依據(jù)HDS對(duì)神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估，比較治療前后試驗(yàn)組及對(duì)照組的分值對(duì)比變化情況。根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.81，95%CI（2.95，6.67）]（圖5）。

2.3.2安全性分析 有2個(gè)試驗(yàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的相關(guān)結(jié)果，主要表現(xiàn)是短暫性頭暈、心悸、腹瀉及睡眠障礙等，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。另外14個(gè)試驗(yàn)均未報(bào)道相關(guān)不良反應(yīng)信息。

3討論

血管性癡呆的主要臨床表現(xiàn)為智能及認(rèn)知功能障礙，發(fā)病率僅次于AD，是一組腦血管疾病導(dǎo)致的臨床綜合征，包括多發(fā)梗死性癡呆、小血管性癡呆、關(guān)鍵部位梗死性癡呆、缺血性癡呆、出血性癡呆、混合型癡呆、常染色體顯性遺傳動(dòng)脈病（CADASIL）[24]。本病的臨床診斷缺乏理想的生化指標(biāo)，病理檢查是唯一的金標(biāo)準(zhǔn)。CT或MRI檢查顯示多個(gè)腔隙性腦梗死、關(guān)鍵部位梗死（如丘腦、基底前腦）或廣泛的腦室周圍白質(zhì)損害改變，可提示病情發(fā)展。目前關(guān)于本病還沒(méi)有統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括NINDS-AIREN（Román 1993）、ICD 10（WHO 1992）、DSM-Ⅳ（APA 1994）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)制訂的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案（2002）等。血管性癡呆的危險(xiǎn)因素包括腦血管疾病危險(xiǎn)因素（如血脂異常、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等），也包括遺傳性因素，特別是卒中會(huì)極大地增加癡呆的發(fā)生[25]。目前的治療多集中在血管、神經(jīng)的保護(hù)以及危險(xiǎn)因素的預(yù)防，尚未有極大臨床改善的治療，藥物治療血管性癡呆的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能改善仍有限。

HBOT是在>1個(gè)絕對(duì)大氣壓（ATA）的環(huán)境中吸入高濃度純氧的治療方式，其對(duì)顱腦損傷、神經(jīng)保護(hù)、意識(shí)水平的改善有一定療效。HBOT治療血管性癡呆的機(jī)制有以下幾種：提高組織的氧分壓，增加血液、組織的溶解氧，改善大腦的氧供，促進(jìn)能量代謝[24-26]；促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化及再生[3-4]；有效地抑制腦組織損傷后內(nèi)源性毒性產(chǎn)物的生成，避免或減輕了自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的損害[27]；能減輕缺血細(xì)胞膜的離子泵損傷，使細(xì)胞內(nèi)外的離子分布趨于正常，保持細(xì)胞膜的穩(wěn)定[28-29]。

本文以“高壓氧”“血管性癡呆”為關(guān)鍵詞檢索多個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，找到多篇文獻(xiàn)報(bào)告，結(jié)果顯示高壓氧聯(lián)合藥物治療血管性癡呆較單純藥物治療血管性癡呆的效果更為明顯，但各個(gè)研究報(bào)告中的樣本量均較小，不能形成循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本文充分查閱相關(guān)中英文文獻(xiàn)后最終納入16個(gè)試驗(yàn)，共1148例患者，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了關(guān)于HBOT治療血管性癡呆的療效及安全性情況。

本研究中的16個(gè)試驗(yàn)均為開(kāi)放對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)安慰劑對(duì)照。所有實(shí)驗(yàn)的Jadad評(píng)分均為1分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。Meta分析發(fā)現(xiàn)，合并MMSE、HDS、ADL數(shù)據(jù)后，數(shù)據(jù)異質(zhì)性大，I2>50%，其余數(shù)據(jù)均使用隨機(jī)效應(yīng)模型。14個(gè)試驗(yàn)均采用高壓氧聯(lián)合藥物治療前后血管性癡呆患者M(jìn)MSE量表評(píng)分的減少情況來(lái)判定臨床療效，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.40，95%CI（2.75，4.05）]；7個(gè)試驗(yàn)依據(jù)ADL量表對(duì)日常生活能力進(jìn)行評(píng)估，比較治療前后治療組及對(duì)照組的分值變化情況，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.45，95%CI（3.72，7.19）]；2個(gè)試驗(yàn)依據(jù)HDS對(duì)神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估[11，18]，比較治療前后治療組及對(duì)照組的分值變化情況，Meta分析結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.81，95%CI（2.95，6.67）]，提示高壓氧聯(lián)合其他治療較單純其他治療效果更為明顯。

本研究結(jié)果顯示，HBOT治療血管性癡呆的不良反應(yīng)較少，安全，患者容易耐受，但大部分研究未報(bào)道不良反應(yīng)，有待更加嚴(yán)密的研究證實(shí)。

綜上所述，HBOT治療血管性癡呆有部分療效，可降低HDS量表評(píng)分，提高M(jìn)MSE、ADL量表評(píng)分，且不良反應(yīng)較少，安全，值得臨床推廣應(yīng)用，但由于納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量均偏低，還需進(jìn)一步行大樣本、高質(zhì)量的相關(guān)研究，以便為臨床提供更為有利的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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