雷公藤多苷治療糖尿病腎病的療效及安全性評價

廖志敏++王利平

【摘要】目的：探討雷公藤多苷治療糖尿病腎病的療效及安全性。方法：計算機檢索Corchrane圖書館隨機對照實驗庫（CCTR）、MEDLINE、中國生物醫學數據庫（CBM），清華期刊全文數據庫（CNKI），手工檢索10余種中文文獻，收集符合納入與排除標準的文獻29篇，治療組1078例，對照組1043例共2111例糖尿病腎病患者。采用Revman521軟件，對納入的文獻進行Meta分析。結果：①雷公藤治療組降低24小時蛋白優于對照組（P<00001）。②雷公藤治療組白蛋白呈下降趨勢（P=0002）。③雷公藤治療組對腎功無明顯影響。④治療不良反應高于對照組，以肝功能損害為主（P<00001）。⑤納入的實驗存在一定的發表偏倚及方法學質量低下。結論：雷公藤多苷治療糖尿病腎病有一定減少蛋白尿的作用，但伴隨著血漿蛋白下降，對腎功無明顯影響。

【關鍵詞】雷公藤；糖尿病腎病；療效；安全性；Meta分析

【中圖分類號】R05872【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2016）21-0061-05

Systematic Review of the Therapeutic Effect and Safty of GTW on DN

LIAO ZhiminWANG Liping

The Second Peoples Hospital of Liangshan Yi ，Xichang 615000，China

Abstract：Objective It is to evaluate the therapeutic effect andsafty of GTW on DN.Methods Randomized controlled trials（RCTs） were indentified from CCTR，MEDLINE，CNKI，CBM.More than10 kinds of chinese journal were handsearched.29 studies（2111patients） which were fit the internalizing standardwere identified.Revman521sofeware was use for Meta-analyses. Results ①.Compared with the conventional treatementthe tripterygium showed more effects in reduceing the 24-hour urinary protein （P<00001）.②.The treatment group compared with the control group albumin decreased.③.The treatment group had no significant effect on renal function.④Adverse reactions higher than the controlgroup， mainly to liver damag.⑤ There is a certain publication bias andlow-qualitytrials of these studies.Conclusion Tripterygium glycosides treatment of diabetic nephropathy have a rolein reducing proteinuria， but accompanied by a decrease in plasma proteins， no significant effect on renal function.

Keywords：Tripterygium；Diabetic Nephropathy；Efficacy Safty；Meta-analysis

糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病患者最主要的微血管病變之一[1]。其臨床表現以蛋白尿、水腫、高血壓及進行性腎功能損害為特點。據美國、日本及許多西歐國家的統計資料表明，DN已經升為終末期腎病（ERSD）的首要病因[1]。糖尿病腎病發病機制復雜，其最終的腎臟病理電鏡檢查表現為腎小球毛細血管基底膜（GBM）均質性增厚和系膜基質增多，可見觸突細胞廣泛融合。雷公藤為衛茅科植物雷公藤的提取物，具有廣泛的抗炎抑制免疫作用，近年有研究發現其具有修復足細胞的作用。目前對于雷公藤多甙治療糖尿病有較多研究，本研究通過對近15年雷公藤多甙治療糖尿病腎病的臨床試驗進行Meta分析，評價其療效及安全性。

1資料與方法

11檢索策略計算機檢索2000年至2015年Cochrane圖書館隨機對照試驗庫（CCTR）、MEDLINE、Pubmed、清華期刊全文數。據庫（CNKI）、萬方數據庫；中文檢索詞為雷公藤、雷公藤多甙，雷公藤多甘，糖尿病腎病，英文檢索詞為Tripterygium，Diabeticnephropathy，Leigongteng。

12資料提取及文獻質量評估自擬資料提取表，兩名研究者獨立篩選文獻，提取數據并評價文獻質量，交叉核對數據，意見有分歧時討論解決。以Jadad評分進行文獻質量評價。評價內容包括：隨機方法的隱藏，盲法，意向性治療，退出及隨訪。

13納入標準①雷公藤多苷治療糖尿病腎病的臨床隨機對照研究或半隨機對照研究，研究對象符合糖尿病腎病的臨床診斷標準或腎活檢明確提示糖尿病腎病改變標準[2-10]。②是否采用盲法不限；③語言限于中文或英文發表的文獻。

14統計分析方法利用國際Cochrane提供的Revman521軟件對相關數據進行分析。研究結果的異質性采用χ2和I2檢驗， P>005采用固定效應模型（fixed effects model）進行合并分析，P<005采用隨機效應模型（random effects model）進行分析。因結果均為計量資料，故采用計算加權均數差（WMD）及其95%CI繪制Meta分析森林圖。發表偏倚采用倒漏斗圖描述。

2結果

21文獻檢索結果及質量評價依據標準，最終納入文獻29篇[11-39]，發表時間為2006年1月至2015年9月均為中文文獻。 29篇文獻中，1篇[33]采取抽簽法，2篇[15，36]采取隨機數字表法，1篇[25]采取信封法，1篇[31]采取隨機區間法，1篇[14]未提及隨機法，其余僅有隨機字樣。所有文獻均未提及隨機分配隱藏及盲法。29篇文獻Jadad評分在1-3分之間，均屬低質量研究。

22納入實驗的描述共2111例DN患者，治療組1078例，對照組1043例。其中813例為MenogensⅣ期患者，余未參考Menogens分期。均未提及病理分析。11個研究[12，20，22-24，30，32-33，35，37-38]以雷公藤多苷聯合基礎治療對照基礎治療組，10個研究[11，17-18，21，25，27-29，34，39]以雷公藤聯合ACEI/ARB對照ACEI/ARB治療組，7[13-16，19，25，31]個研究采用雷公藤多苷聯合中成藥對照中成藥治療組，1[36]個研究采用雷公藤多苷對照ACEI組。18個研究[12-13，15，17，22-23，26-30，32-37，39]采用雷公藤多苷20mg Tid，6個研究[14，19-21，24，37]采用雷公藤多苷1mg/kg·d，2個研究[11，18]雷公藤劑量采用高中低（20、30、40mg/d）對照，1[39]個研究雷公藤多苷采用40mg/d， 1個研究[16]雷公藤多苷采用10mgtid， 1個研究[36]雷公藤多苷采用40mgTid。療程4周至1年。所有實驗血壓、血糖均在理想范圍。

23雷公藤多苷對24小時蛋白尿的影響29項實驗[11-39]描述了GTW對24小時蛋白尿的影響。分析結果如圖1：在降低24小時蛋白尿方面治療組優于對照組，差異有統計學意義。[WMD=-085，95%CI=（-111，-059），Z=636（P<00001）]

24雷公藤多苷對白蛋白的影響16個實驗[14，16-17，23-24，25-28，30-32，34，36，38]描述了雷公藤多苷對白蛋白的影響，各項實驗有明顯的異質性（chi2=16174，P<000001），采用隨機效應模型進行合并分析，結果如圖2所示，治療組較對照組血漿蛋白下降，差異有統計學意義[WMD=291，95%CI=（105，476），Z=308（P=0002）]。

25雷公藤多苷對BUN的影響13個實驗[13，15-16，18，21，24，26，30，32-33，35，37，39]報道了雷公藤多苷治療對BUN的影響，其中治療組536例，對照組523例。各項實驗有明顯的異質性（chi2=12018，P<000001）采用隨機效應模型進行合并，結果如圖3。如圖3所示，治療組與對照組對BUN的影響無統計學意義[WMD=014，95%CI=（-049，078），Z=044（P=066）]。

26雷公藤多苷對Scr的影響24[12-16，18，21-33，35-39]個研究報道了雷公藤多苷治療對Scr的影響，其中治療組905例，對照組866例。各項實驗有無明顯的異質性（chi2=41356，P<0000001）采用固定效應模型進行合并，結果如圖4。如圖4所示，治療組Scr低于對照組[WMD=-435， 95%CI=（-514，-356），Z=1078（P<0000001）]。

27不良反應20個實驗[11，13-18，24，26-31，34-39]報道了不良反應，結果如圖5所示，治療組不良反應高于對照組，差異有統計學意義[chi2=1618，df=18， OR=301， 95%CI=（194，367），Z=490，（P<000001）]。不良反應以肝損害及白細胞減少為主要表現。治療組776例，76例發生不良反應，對照組750例，22例發生不良反應43例患者出現肝損害， 14例患者出現白細胞減少，3例出現閉經，均為治療組患者。

28發表偏倚所有納入文獻均觀察了以雷公藤多苷治療對24h蛋白尿的影響，故以此進行倒漏斗圖分析，結果如圖6。提示納入文獻質量不高且存在發表偏倚。

29敏感性分析僅2篇文獻[30，36]描述退出患者情況，并且納入文獻質量偏低，因此無法進行敏感性分析

3討論

31療效及不良反應Meta分析結果顯示，雷公藤多苷可以降低蛋白尿，保護腎功能。但同時應注意，雷公藤多苷在降低24h蛋白尿的同時不能提高血漿白蛋白。是否和雷公藤多苷的肝損害有關需進一步研究。同時，本研究還提示，盡管無嚴重的不良或過敏反應，但雷公藤治療組的不良反應高于對照組。其不良反應以肝損害，白細胞減少，腹脹，月經紊亂為主要表現。因此臨床應用該藥時需監測肝功能，血常規，必要時可能需要監測性激素水平。同時研究表明雙倍劑量雷公藤多苷的療效優于單倍劑量，僅1個實驗[36]對此進行了描述。有2個實驗[11，18]對了不同劑量雷公藤多苷的療效。以上三個實驗表明高劑量組雷公藤多苷療效優于低劑量組。但尚需更多高質量研究支持。

32問題與展望本次系統評價納入的29篇文獻均提及隨機，但僅5[14-15，31，33，36]篇提及具體隨機方法，均未提及盲法，缺乏足夠的信息判斷實驗是否科學合理，存在實施偏倚及測量偏倚的可能，并存在一定程度發表偏倚和方法學低下。因此，研究結論證據強度不高。綜上所述，雷公藤多苷可能是糖尿病腎病有希望的治療選擇，但還需進一步開展設計合理的前瞻性，大樣本，隨機雙盲研究。

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（編輯：穆麗華）