基于Logistic回歸分析的中藥注射劑不良反應預測研究

梁平陳艷芬

【摘要】目的：通過建立中藥注射劑藥物不良反應的Logistic回歸模型，判斷發生ADR時累及各組織器官的概率，為臨床合理用藥提供指導。方法：從廣東省藥品不良反應管理平臺收集到陽江市2010至2015年間的有效中藥注射劑不良反應報告1504份，對篩選出的數據進行清洗、屬性規約和數據變換處理，運用SPSS Statistics 21統計分析工具，建立Logistic回歸模型。結果：建立的Logistic回歸模型總體預測正確率為633%，其中對皮膚及附件損害的預測正確率為846%，對全身性損害的預測正確率為836%，對其他組織器官系統的預測正確率均低于500%。結論：建立的Logistic回歸模型能在一定程度上預測ADR時累及各組織器官的概率，該方法可為中藥注射劑臨床合理使用提供參考依據。

【關鍵詞】中藥注射劑；藥物不良反應；Logistic回歸

【中圖分類號】R-3【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2016）21-0115-05

Prediction of Adverse Drug Reaction of Traditional Chinese Medicine Injection Based on Logistic Regression Analysis

LIANG Ping1CHEN Yanfen2

1.Department of Pharmacy，Yangjiang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yangjiang 529500，China； 2.School of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China

Abstract：Objective By establishing Logistic regression prediction model of Injection of traditional Chinese medicine，we can predict the probability of the occurrence of ADR in various tissues and organ to provide guidance for clinical rational use of drugs.Methods There are 1504 effective reports from 2010 to 2015 ，collected from the center for ADR monitoring of Guangdong.After cleaning， attribute reduction and data transformation， the data are obtained. With the Statistics SPSS 21 statistical analysis tools， a logistic regression model was established.Results The predict accuracy of Logistic regression prediction model of Injection of traditional Chinese medicine is 633% totality，in which damage to the skin and accessories of prediction accuracy is 846%， the systemic damage prediction accuracy is 836%， the accuracy of other tissues and organs system were lower than 500%.Conclusion The established Logistic regression prediction model of Injection oftraditional Chinese medicinecan predict the probability of the occurrence of ADR in various tissues and organto a certain extent.This method can provide reference for clinical rational use of Injection of traditional Chinese medicine.

Keywords：Injection of Traditional Chinese Medicine；Adverse Drug Reactions（ADR）；Logistic Regression

中藥注射劑是傳統中醫藥理論與現代生產工藝相結合的產物，突破了中藥傳統的給藥方式，是中藥現代化的產物[1]。然而，中藥成分復雜，隨著中藥注射劑應用日漸廣泛，其引起的藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）也逐漸增多，它的安全性越來越受到重視。從決策論的角度看，用藥實質上是一個在人（患者、醫藥人員），疾病和藥物之間的信息運動過程[2]。臨床用藥過程每一刻都在產生大量的數據信息，由于衛生領域數據的特點（海量、非線性、高維度、干擾強等）[3]有必要采用新的信息技術，自動、智能地對臨床用藥過程產生的信息進行分析。

Logistic回歸分析在醫學研究中應用廣泛，主要是用于流行病學研究中危險因素的篩選，根據危險因素預測某疾病發生的概率，但它同時具有良好的判別和預測功能，根據模型判斷屬于某種情況的概率有多大。比如某患者使用某中藥注射劑發生ADR的可能性等[4]。Logistic回歸不僅具有判別和預測功能，而且限制條件少，資料要求相對低，適用于定性的或半定量的指標，估計各種自變量組合條件下應變量各級別的發生概率，在臨床判別診斷和危險人群篩檢中，應用前景廣闊[5]。本研究通過建立中藥注射劑ADR的Logistic回歸模型，判斷發生ADR時累及各組織器官的概率，從而為臨床合理用藥提供指導。

1資料與方法

11數據來源進入廣東省藥品不良反應管理平臺，以陽江市藥品不良反應監測中心的用戶名登錄，檢索從2010年1月1日至2015年12月31日發生的所有ADR報告，下載到Excel文件中。

12使用工具本文使用的是SPSS的統計分析工具SPSS Statistics 21，應用Logistic回歸分析法對選取的ADR數據進行分析、建立模型，并進行分析。

2數據處理

在Excel文件中，剔除非中藥注射劑的ADR報告。共篩選出有效中藥注射劑報告1504份。按照設計的原始屬性表，如表1、表2所示，對篩選出的數據進行清洗、屬性規約和數據變換處理，得到預處理后的樣本數據，見表3。

分析

SPSS Statistics 21在讀入數據時，選擇菜單：Analyze->Regression->multinomial logistic regression，將因變量“ADR累及組織器官”調入dependent，由于所有自變量均為分類變量，所以將“年齡、性別、原患疾病、過敏史、合并用藥、給藥途徑、用藥時間、不良反應結果、對原患疾病的影響”等自變量調入factor，其他均采用默認操作，建立模型，結果如下。

31預測變量的重要性模型變量對目標變量（ADR累及組織器官）的重要程度，在9個輸入變量中，年齡、原患疾病、合并用藥、對原患疾病的影響對ADR累及組織器官的影響較顯著，其中年齡的重要性最強，為047，其次為原患疾病037，其他變量在02以下。

32模型顯著水平從表4可以看出模型的顯著水平（Sig）都小于005，說明年齡、原患疾病、合并用藥和對原患疾病的影響4個變量與因變量（ADR累及組織器官）的線性關系是顯著的。

33模型擬合優度從表5可知，模型的似然比檢驗的顯著水平（Sig）為0000，小于005，說明模型的擬合優度較好，達到了預期效果。

34偽決定系數模型的三種偽決定系數cox & Snell 、Nagelkerke和McFadden分別為0476、0506、0228，這幾個指標從不同角度反映了當前模型中自變量解釋因變量的變異占因變量總變異的比例。對于分類數據而言，偽決定系數一般不會太高[6]。

35模型的分類從目標變量（ADR累及組織器官）的角度對模型進行分析，包括H1：皮膚及附件損害；H2：全身性損害；H3：呼吸系統損害；H4：神經系統損害；H5：循環系統損害；H6：消化系統害；H7：其他。得到的各目標變量（ADR累及組織器官）預測的正確率為：H1=846%，H2=838%，H3=0，H5=256%，H6=13%，H7=0。

36模型評估運用“分析”節點對建立的ADR累及組織器官模型的正確率進行分析，結果為1504個記錄中有952個記錄的模型預測值與實際值相匹配，即模型的預測正確率為633%。

4結果

本研究建立了中藥注射劑Logistic回歸模型，模型總體預測正確率為633%，模型對ADR累及組織器官為皮膚及附件損害的正確率為846%，對ADR累及組織器官為全身性損害的正確率為836%，對其他ADR累及組織器官系統的正確率均低于500%。說明模型在判別ADR累及組織器官為皮膚及附件損害和全身性損害時的結果還是比較好的，而在判別呼吸系統損害、循環系統損害、消化系統損害及其他損害時表現不理想。

該模型在ADR累及組織器官為呼吸系統損害、循環系統損害、消化系統損害及其他損害的正確率不高，原因有：首先是建立模型的數據集偏少；其次可能是數據預處理存在某些缺陷；最后，不良反應發生原因眾多，如藥物因素、使用因素、還有個體差異等，使得它的發生結果存在偏差。

5模型的預測

在做Logistic回歸[7]時，如果因變量y有n個值，則以其中一個類別做為參考類別，其他類別都同它相比較生成n-1個非冗余的Logistic變量模型。如，y=n做為參考類別，則對于y=i，其Logistic模型為：

g=logP（y=i）P|（y=j）=βi0+βi1χ1+βi2χ2++βipχ1p

（公式1）

對于參考類別，其模型中所有系數均為0，SPSS中默認將最大類別作為參考類別。本例中，把不良反應累及組織器官作為因變量y，y分七類：H1：皮膚及附件損害；H2：全身性損害；H3：呼吸系統損害；H4：神經系統損害；H5：循環系統損害；H6：消化系統害；H7：其他。x為自變量，其中x1=性別，x2=年齡，x3=過敏史，x4=原患疾病，x5=合并用藥，x6=給藥途徑，x7=用藥時間。將H1：其他作為因變量的參考類別。因為“H1”做了參考類別，所以“H1”的所有系數均為0，執行結果中不顯示。同樣，A2、B9、C3、D9、E3、F2、G4，分別做為各個自變量的參考變量，其系數也均為0。

6根據回歸模型判斷因變量的概率

根據得到的以上回歸結果，判斷七類因變量情況的概率有多大。假設已知一患者，其性別=A1（男性），年齡=B10（68歲），過敏史=C3（不詳），原患疾病=D4（冠心病），合并用藥=E2（抗菌藥物），給藥途徑=F1（靜脈滴注），用藥時間=G1（當次用），預測該患者發生ADR累及組織器官的概率。

根據Logistic回歸分析的結果，找到假設條件對應的Logistics回歸模型系數β，截取相應數據，如表6所示：

第一步：根據公式1計算各種應答水平的g值。

因為ADR累及組織器官為皮膚及附件損害是因變量y的參考組，所有系數均為0，所以，ADR累及組織器官為皮膚及附件損害，即g1= 0。

全身性損害：g2=-3700-0340+0191+0+2637+0839+0+0849=0476；

呼吸系統損害：g3=-18404-0189+0440+0+2269+1427-0460+14081=-0836；

循環系統損害：g5=-3029+0045+0335+0+3221+0959+0385-0624=-3268；

消化系統損害：g6=-4751+0023+0382+0+2290+2504-0405-0436=-0393；

其他：g7=-16112-0588+0647+0+0124+13838-0108-0682=-2881

注：由于數據樣本中沒有收錄到H4（神經系統損害）的病例，所以在模型信息中沒有出現H4相關的數據。

第二步：根據公式2計算各種應答水平的P值。

P（Yi）=exp（gi）∑JK=1exp（gk）（公式2）

P（H1）=e0/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0262

P（H2）=e0476/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0422

P（H3）=e-0836/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0114

P（H5）=e-3268/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0010

P（H6）=e-0393/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0177

P（H7）= e-2881/（e0+e0476+e-0836+e-3268+e-0393+e-2881）=0015

P（H1）+P（H2）+P（H3）+P（H5）+P（H6）+P（H7）=1

通過計算，該患者發生ADR累及組織器官為全身性損害的概率最大P（H2）=0422；其次為皮膚及附件損害P（H1）=0262；消化系統損害和呼吸系統損害的概率分別為0177和0114，發生概率最小的為循環系統損害（P=0010）。

7結論

本研究建立的Logistic回歸模型能在一定程度上預測ADR累及各組織器官的概率，該方法可為中藥注射劑臨床合理使用提供參考依據。引起中藥注射劑不良反應的原因較多，包括藥物因素、患者機體因素和環境因素[8]。本文只探究了部分患者因素如性別、年齡、過敏史、原患疾病、用藥時間等對不良反應發生的影響。由于Logistic回歸模型是基于大樣本統計規律的，需要大量樣本數據的支持；另外，藥品本身的特點及患者個體的差異，使得分析得出的結果有一定的局限性，其他方面的影響因素還有待驗證。隨著藥品不良反應制度的完善與健全，記錄的數據量和完整性不斷增加，有效性不斷增強，所得分析結果也將會更加全面可信，對臨床合理用藥將起到重要的指導作用。

參考文獻

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（編輯：程鵬飛）