抑肝散在日本的發展狀況

黃棟++陳糧

【摘要】抑肝散在17世紀后半期就已經傳到日本，早期主要應用于小兒科肝經虛熱諸癥狀。18世紀后期，其應用擴展到成人，主要應用于虛證的癇證。昭和時代，其組方經過加減，應用進一步擴展到大人神經過敏、失眠、更年期的神經功能證。進入21世紀，日本進入老齡化社會，通過大規模的藥理實驗和臨床試驗研究，抑肝散被應用于老年癡呆癥的周圍神經癥狀。在日本，抑肝散的適應人群從小孩、成人到老人不斷擴大，適應證從小兒夜啼，虛證的癇證、神經過敏、失眠到老年癡呆癥的周邊精神神經癥、精神分裂癥等病證。由于法律規范的不足和缺少系統中醫教育，阻礙抑肝散在日本進一步推廣和發展。

【關鍵詞】抑肝散；老年性癡呆；中醫藥

【中圖分類號】R-1【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2016）21-0120-02

Abstract：

Keywords：

1抑肝散在古代日本的發展過程

抑肝散又叫抑青丸，源于北宋錢乙的《小兒藥證直訣》。 1555年明代名醫薛鎧的《保嬰撮要》中記載抑肝散治療肝經虛熱發搐，或痰熱切牙，或驚悸寒熱，或木乘土而嘔吐痰涎，腹脹少食，睡臥不安。組方為軟柴胡、甘草各15g，川芎25g，當歸、白術（炒）、茯苓、鉤藤各3g。17世紀后半期傳到日本，《捷徑醫荃》和江戶時代的處方集《古今方匯》中有直接引用《保嬰撮要》原文，主要應用于小兒科。18世紀后期，在《方讀辨解》中不僅應用于小孩，而且同時適用于大人，主要用于虛證的癇證。進入昭和時代，著名醫家大塚敬節和矢數道明在《漢方診療醫典》中記載，抑肝散用于治療小兒暴躁易怒，大人神經過敏引起的容易生氣、急躁不安等；同時對于失眠也有較好的效果。其配合二陳湯等其他方劑，組成抑肝散加陳皮半夏湯，主要應用于更年期的神經功能證。1976年日本將抑肝散等中成藥制劑收錄于藥價標準體系中，通過厚生省藥務局藥審2第20號通知審查，作為醫藥品并導入到日本健康醫療保險體系。其主要用于治療虛弱體質的神經興奮性癥狀：失眠，小兒夜哭，小兒疳積；中等體質的神經過敏，興奮易怒，暴躁焦慮等。

2抑肝散在現代日本的發展

進入21世紀前，抑肝散的臨床應用并不是很多，現代基礎藥理研究也幾乎為零。但是隨著日本逐漸進入老齡化社會，老年癡呆的發病率逐年升高。而在現代西醫醫療體系中，沒有一個藥物能夠明顯改變老年癡呆癥的發病進展。2005年，Iwasaki在國際雜志中報道了抑肝散可以明顯改善老年癡呆癥的周邊精神神經癥狀后[1]，日本國內掀起了關于抑肝散治療老年癡呆的機理探討的熱潮，同時大量的臨床醫生也開始將其應用于臨床。

關于抑肝散的基礎研究主要包括如下幾個方面，一是抑肝散可以抑制谷氨酸的分泌和促進谷氨酸傳導體的激活，從而減少突觸間隙中谷氨酸的量[2-3]。二是激動5-HT1A受體，促進5-HT1A分泌，減少5-HT2A的表達從而減少異常行為的發生[4-5]。而關于抑肝散的臨床多中心隨機試驗則主要如下：以島根大學為主的共33個研究機構已完成了對難治性精神分裂癥的臨床試驗，主要論文發表在psychopharmacology。對于癡呆的行為和精神癥狀的多中心臨床隨機試驗則由東北大學為主的共22家醫院和研究機構進行病例收集，現已基本結束，目前處投稿階段。而最新的一個關于精神分裂證的臨床試驗則由島根大學正在進行中。

盡管目前關于抑肝散的藥理研究和臨床研究都在如火如荼的進行中，但由于中成藥的新藥申請缺少法律規范，阻礙了其在臨床的進一步推廣。現代日本醫療體系中，雖然西藥和中成藥都是藥品，但是這兩者醫藥品化的過程完全不一樣。西藥是在明確具有藥理活性成分的化合物的化學構造和作用機制后，通過臨床試驗，確認其有效性和安全性，通過政府審查，申請成為新藥。中成藥，由于已經經過1500多年的安全性和有效性方面的歷史驗證，大部分能夠有效安全的應用于人體。故在1976年引入到日本的醫療健康保險體系中時，沒有要求大規模的臨床試驗的有效性和安全性的證明，直接根據以往的臨床經驗確定其適應癥，納入到醫保范圍內。因此，日本在天然藥物在申請成為新藥的過程中，并沒有相應的指南。如果在發現原有的中成藥有新的適用證，或者發現了新的草藥，新的復方時，并不能重新申請成新藥，而且新的適用證也不納入保險范圍。日本最大的中成藥制藥廠津村制藥為了將抑肝散申請成治療老年性癡呆的新藥，只好跑到美國去申請，然后作為新藥再引入到日本。

在現在的醫療體系中，阻礙中醫藥發展的另一大問題是日本醫生應用中藥大部分是根據疾病名和癥狀來用藥，并沒有進行辨證論治。2014年，日本對全國1040家醫院的1267名醫生發出了關于抑肝散在臨床應用的調查問卷，有712家醫院的827名醫生的回復了該問卷。當時大部分問題的設置，即是根據疾病名和癥狀進行的。其主要治療的疾病名為神經功能癥403個（487%），失眠（259%），精神分裂癥（258%）。主要治療的癥狀為焦躁，神經興奮癥狀，有攻擊性行為，暴力傾向等等[6]。造成日本大部分醫師根據疾病和癥狀用藥的原因與其日本的醫療制度，教育有關。首先中醫在日本缺乏合法性。自從1868年明治維新后，日本采取滅漢興洋的政策，獨尊西醫，壓制和排斥中醫。1895年日本議會以105票對78票否決了漢醫界提出的《醫師執照規則修改法律案》，從法律上否決了漢醫的合法性。從此日本醫學的主流向西醫靠近。直到現在日本能開處中藥的醫生也是西醫。其次中醫在日本缺少系統的教育。在日本的醫學院的課程設置中，中醫課時大約為10個課時。中醫教育的宣傳和普及主要是津村等中成藥制藥公司或者醫師協會的講座，為了適應西醫用藥處方的思維，大多根據西醫疾病名和癥狀來介紹中成藥，缺少辨證論治思維的普及。這教育帶來的弊端就是中藥濫用帶來的副作用，其中最有名的即是小柴胡湯事件。上個世紀對于慢性肝炎沒有特別好的治療藥物，九十年代日本醫生將小柴胡湯用于慢性肝炎患者，證明其對慢性肝炎和肝功能障礙有效，于是小柴胡湯在臨床被廣泛應用慢性肝炎。日本一度出現百萬患者同服小柴胡湯的盛況，有一名患者連續三年累計服用了75公斤的小柴胡湯制劑。津村制藥僅小柴胡湯的年銷售額就達到過300億日元。但在1996年3月，日本媒體報道了小柴胡湯過度服用帶來的副作用，其中有10例患者因服用小柴胡湯而致間質性肺炎死亡。一時民眾嘩然，醫界錯愕，漢方的安全神話轟然崩塌。而在治療老年性癡呆時，不根據證型，而根據疾病名和癥狀使用抑肝散，其帶來的副作用也是不可預測的。

3總結

抑肝散從17世紀后半期傳入日本以后，結合日本的文化和社會背景，使用人群和適用病種得到不斷的擴大。使用人群從小兒，成人，到老人，適用病種從小兒夜啼，虛證的癇證，神經過敏，失眠，到老年癡呆癥的周邊精神神經癥，精神分裂癥等病癥。尤其是現代大量的藥理研究為中心的基礎研究，使其在老年病領域應用大放異彩。但是中醫在日本缺少政府的立法支持和系統教育體系，造成大部分醫生對癥或對病治療，應用中藥西用的處方模式，一定程度上阻礙了抑肝散在臨床的普遍使用，同時也帶來一定的安全隱患。在中國，近代中醫學的發展一直得到政府大力扶持，并有完善的中醫教育系統，相信在未來的中醫中藥在老年病，單純西醫療法療效不夠滿意的癌癥等疑難病癥領域將大放異彩。

參考文獻

[1] IwasakiK，Sato K， NakagawaT， et al.A randomized observer blind，controlled trial of the traditional Chinese medicine YiGan San for improvement of behavioral and psychological symptoms and activities of daily living in dementia patients[J]. J CIin Psychiatry，2005，66：248-252.

[2] Patralia RS， Wang YX， Niedzielski AS， et al. The metabotropic glutamate receptors， mGluR2 and mGluR3，show unique postsynaptic，presynaptic and glial localizations[J]. Neurosci，1996， 71： 949-976.

[3]Lo M， Wang YZ， Gout PW. The x（c）-cystine/glutamate antiporter： a potential target for therapy of cancer and other disease [J]. J Cell Physiol，2008， 215： 593-602.

[4]Terawaki T，Ikarashi Y，Sekiguchi K， et al. Partial agonistic effect of Yokukansan on human recombinant serotonin 1A receptors expressed in the membranes of Chinese hamster ovary cells[J]. J Ethnopharmacol， 2010， 127： 306-312.

[5]Egasira N，Iwasaki K，Ishibashi A， et al. Repeated administration of Yokukansan inhibits DOI-induced head-twitch response and decreases expression of 5-hydroxytryptamine （5-HT） 2A receptors in the prefrontalcortex[J]. Prog Neuropsy chopharmacol Biol Psychiatry， 2008， 32： 1516-1520.

[6]掘口淳.【外來で汎用される薬剤の上手な使い方】漢方薬のエビデンスと上手な使い方抑肝散（解説/特集） 臨牀と研究[M].2014：382-393.

（編輯：梁志慶）