CYP2C19和阿司匹林藥物基因分型指導(dǎo)PCI術(shù)后急性心肌梗死1例

唐靜宜　劉劍敏　張耕

[摘要] 1例63歲女性患者，2013年因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI），術(shù)后規(guī)律服用氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板藥物，發(fā)生急性心肌梗死。臨床藥師建議檢測(cè)其服用的抗血小板藥物氯吡格雷和阿司匹林相關(guān)基因，根據(jù)基因分型結(jié)果，建議將氯吡格換成替格瑞洛，阿司匹林用法用量不變。調(diào)整給藥方案持續(xù)治療6 d后，患者病情好轉(zhuǎn)給予出院。后期隨訪4個(gè)月內(nèi)患者各項(xiàng)指標(biāo)在正常范圍內(nèi)，生活質(zhì)量明顯改善。病例提示醫(yī)藥工作者對(duì)于PCI術(shù)后患者抗血小板藥物的選擇需要考慮基因型差異，為臨床藥師如何利用基因檢測(cè)技術(shù)為患者制訂個(gè)體化給藥方案提供參考。

[關(guān)鍵詞] 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；氯吡格雷；阿司匹林；基因分型

[中圖分類號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）10（b）-0175-03

[Abstract] One 63-year-old female patient accepted percutaneous coronary intervention （PCI） due to coronary atherosclerotic heart disease in 2013. After regular use of Aspirin and Clopidogrel as dual antiplatelet drugs， the acute myocardial infarction still occurred. Clinical pharmacists recommended to test antiplatelet drugs-related genes of Clopidogrel and Aspirin. According to the results of genotyping， clinical pharmacists recommended to replace Clopidogrel to Ticagrelor but Aspirin dosage unchanged. After adjusting the dosing regimen， 6 days of continuous treatment， the patients condition improved to give discharge. During late follow-up within four months， the indicators of the patient were within the normal range and her quality life has improved significantly. This case prompts medical workers that genotypic differences need to be considered when selecting antiplatelet drugs for PCI patients and reminds clinical pharmacists how to use genetic testing to develop individualized dosing regimen for patients.

[Key words] Percutaneous coronary intervention； Clopidogrel； Aspirin； Genotyping

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱“冠心病”）是當(dāng)今世界威脅人類健康最重要的心血管疾病之一，其主要病理生理機(jī)制是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄或阻塞所致的心肌缺血壞死[1]。目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）通過(guò)心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動(dòng)脈管腔，重建血管，改善心肌血流灌注，成為治療冠心病的重要手段。患者PCI術(shù)后常規(guī)推薦阿司匹林合用氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板，但臨床資料顯示PCI術(shù)后患者對(duì)這兩種藥物的反應(yīng)存在一定個(gè)體差異，5%～30%的患者因藥物代謝酶和作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性產(chǎn)生阿司匹林抵抗和/或氯吡格雷抵抗而發(fā)生不良心血管事件[2-3]。本文回顧1例PCI術(shù)后仍發(fā)生急性心肌梗死患者，通過(guò)檢測(cè)氯吡格雷和阿司匹林藥物相關(guān)基因進(jìn)行個(gè)體化給藥方案，提示臨床對(duì)于PCI術(shù)后患者長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板藥物時(shí)需考慮基因型差異，盡量?jī)?yōu)化抗血小板藥物治療，減少心血管復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和出血事件。

1 病例資料

患者，女，63歲，2016年3月19日因突發(fā)胸悶2 h，持續(xù)不能緩解，以“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”收入武漢市第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）心血管內(nèi)科。患者既往有高血壓病史8年，血壓高達(dá)160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），慢性腎盂腎炎病史20年，哮喘、胃炎病史。否認(rèn)糖尿病、心臟病等慢性疾病病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)食物藥物及其他過(guò)敏史。2013年因右冠后降支閉塞在我院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入手術(shù)（PCI），術(shù)后規(guī)律服用氯吡格雷（75 mg po，qd）和阿司匹林（0.1 g po，qd）抗血小板。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏62次/min，呼吸19次/min，血壓110/70 mmHg，雙肺呼吸音清，心率整齊。心電圖檢查：竇性心律，平均心率49次/min，頻發(fā)房性早搏，面向梗死部位ST-T段抬高，并有異常Q波。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞10.32×109/L，紅細(xì)胞3.74×1012/L，紅細(xì)胞體積分布寬度SD 49.0 fL，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值7.13×109/L，高敏肌鈣蛋白I為0.067 μg/L，血栓彈力圖血凝塊形成時(shí)間K值0.90 min，描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角α值74.6°，最大血凝塊強(qiáng)度MAadp 61.00 mm，血小板抑制率ADP%為10.80%，花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板抑制率AA%為17.6%，尿酸377 μmol/L，其余實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)明顯異常。入院診斷：急性心肌梗死，PCI術(shù)后，高血壓，慢性胃炎。

2 治療經(jīng)過(guò)及臨床藥師干預(yù)

患者突發(fā)胸悶2 h，持續(xù)不能緩解，無(wú)胸痛、心慌，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)頭昏、頭痛等不適，自服藥物（具體不詳）治療后，癥狀無(wú)明顯緩解，后出現(xiàn)胸痛，為左側(cè)胸部，以悶痛為主，無(wú)放射痛，伴有咽喉部緊縮感，以“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病”入院。患者于2013年因右冠后降支閉塞在我院心血管內(nèi)科接受PCI術(shù)，于后降支遠(yuǎn)段病變處植入2.5 mm×18 mm樂(lè)普支架。術(shù)后給予單硝酸異山梨酯緩釋片（30 mg po，bid）擴(kuò)管改善循環(huán)，鹽酸曲美他嗪片（20 mg po，tid）保護(hù)心肌細(xì)胞，阿托伐他汀鈣片（10 mg po，qn）調(diào)血脂，泮托拉唑鈉腸溶膠囊（40 mg po，qd）抑制胃酸分泌，規(guī)律服用氯吡格雷（75 mg po，qd）和阿司匹林（0.1 g po，qd）抗血小板治療。根據(jù)患者病情和用藥方案特點(diǎn)，氯吡格雷和阿司匹林的療效與其相關(guān)藥物代謝酶和作用靶點(diǎn)相關(guān)，考慮到該患者PCI術(shù)后長(zhǎng)期規(guī)律服用常規(guī)劑量氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療，仍發(fā)生急性心肌梗死，可能與藥物代謝酶活性個(gè)體差異導(dǎo)致抗血小板治療不充分有關(guān)，臨床藥師建議患者檢測(cè)氯吡格雷CYP2C19基因和阿司匹林藥物相關(guān)基因，醫(yī)囑采納。氯吡格雷CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果：該患者CYP2C19*2 （636 GG），CYP2C19*2 （681 AA），基因型為CYP2C19*2/*2突變純合型，代謝型慢，表現(xiàn)為氯吡格雷抵抗。阿司匹林基因檢測(cè)結(jié)果：血小板膜糖蛋白GP Ⅲa PlA2（T﹥C）基因TT型，血小板內(nèi)皮素受體1，PEAR1（G﹥A）基因GG型。從藥物基因組學(xué)分析，GP Ⅲa PlA2（T>C）基因突變型患者，行支架術(shù)后，其亞急性血栓事件發(fā)生率顯著高于TT型，且需要更高劑量阿司匹林才能達(dá)到抗凝效果[4-5]；PEAR1（G>A）基因GG型患者對(duì)阿司匹林抗血小板應(yīng)答好，但AA/AG基因型，用阿司匹林（或結(jié)合氯吡格雷）的PCI患者，心肌梗死發(fā)生率高[6]；患者氯吡格雷基因型CYP2C19*2/*2，酶活性低，常規(guī)劑量氯吡格雷體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物生成減少，對(duì)血小板抑制作用下降，臨床藥師建議將氯吡格雷更換為不經(jīng)CYP2C19酶代謝的新型抗血小板藥物替格瑞洛（90 mg po，bid）[7]；患者阿司匹林基因型為野生純合型，對(duì)阿司匹林應(yīng)答較好，心肌梗死發(fā)生率低，PCI術(shù)后亞急性血栓性風(fēng)險(xiǎn)低，故阿司匹林用法用量不變。醫(yī)囑采納，調(diào)整抗血小板治療方案為阿司匹林（0.1 g po，qd）和替格瑞洛（90 mg po，bid），并關(guān)注患者用藥后消化道不適癥狀及出血表現(xiàn)。持續(xù)治療6 d后，患者病情好轉(zhuǎn)給予出院。后期隨訪4個(gè)月內(nèi)患者各項(xiàng)指標(biāo)在正常范圍內(nèi)，生活質(zhì)量明顯改善。

3 討論

3.1 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷個(gè)體化用藥

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性冠脈綜合征（ACS）及PCI術(shù)后患者的雙重抗血小板治療[8]。氯吡格雷是一種前藥，經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝生成活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。CYP2C19基因多態(tài)性是影響氯吡格雷抗血小板效應(yīng)個(gè)體差異的重要因素[9]。2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已對(duì)氯吡格雷的使用發(fā)出“黑框警告”，提醒使用氯吡格雷后心血管不良事件的發(fā)生與CYP2C19等位基因功能缺失有關(guān)。東方人群中75%～85%的氯吡格雷慢代謝型由CYP2C19*2所致，20%～25%由CYP2C19*3所致[7]。FDA和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)建議CYP2C19慢代謝基因型患者考慮改變治療方案：CYP2C19*1/*1基因型個(gè)體可常規(guī)使用氯吡格雷；攜帶單個(gè)CYP2C19*2或*3等位基因突變個(gè)體對(duì)氯吡格雷療效降低，建議加大氯吡格雷劑量或換藥；CYP2C19*2或*3突變型純合子個(gè)體應(yīng)用氯吡格雷效果差，建議換用普拉格雷或替格瑞洛。替格瑞洛[10]是一種新型強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑，發(fā)揮抗血小板作用不受細(xì)胞色素P450酶系影響。有研究選擇急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者8430例，結(jié)果顯示替格瑞洛較氯吡格雷降低心血管事件復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（9.3%比11.0%，P=0.020），改善ACS患者預(yù)后[11]。2016年《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[12]將替格瑞洛作為PCI、STEMI的推薦藥物，建議STEMI患者盡早使用替格瑞洛，并與阿司匹林聯(lián)用至少12個(gè)月。患者CYP2C19基因型為*2/*2慢代謝型，肝藥酶活性降低，不能有效地將氯吡格雷轉(zhuǎn)換成活性代謝物，術(shù)后發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)高。醫(yī)囑采納臨床藥師建議，換用替格瑞洛（90 mg po，bid）。

3.2 基因多態(tài)性與阿司匹林個(gè)體化用藥

阿司匹林主要與血小板內(nèi)環(huán)氧物合酶發(fā)生不可逆乙酰化反應(yīng)，抑制花生四烯酸生成，減少血栓素A2生成，抑制血小板聚集。然而阿司匹林并不適合所有血栓患者。服用常規(guī)劑量阿司匹林治療心腦血管或伴有心血管高危患者中仍有25%～40%出現(xiàn)治療失敗[13]。與阿司匹林抵抗相關(guān)的基因目前研究最多的主要是血小板膜糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa和血小板內(nèi)皮素受體1（platelet endothelial aggregation receptor-1，PEAR1）基因多態(tài)性。血小板膜糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa是一種血小板表面整合素，與纖維蛋白原及血管性血友病因子vWF結(jié)合促進(jìn)血小板之間交叉連接，促進(jìn)血小板聚集。GP Ⅱb/Ⅲa基因突變型人群較未突變型發(fā)生阿司匹林抵抗的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PEAR1的A等位基因能夠影響減少血小板聚集和血小板活化增加，影響雙重抗血小板效果[15]。PCI術(shù)后患者PEAR1等位基因突變型（GT和TT型）心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是野生純合型（GG型）的2.03倍（P=0.048）[3]。中國(guó)人群PEAR1遺傳多態(tài)性可能參與二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板過(guò)程，PEAR1基因變異被推薦作為預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因子[16]。本文患者阿司匹林三位點(diǎn)基因檢測(cè)結(jié)果顯示其基因型為野生純合型，未發(fā)生突變，對(duì)阿司匹林應(yīng)答，故維持原阿司匹林治療方案不變。

由于部分患者PCI術(shù)后還會(huì)再發(fā)生冠狀動(dòng)脈狹窄[17]等不良心血管事件，如何維持PCI術(shù)后患者理想的抗血小板治療仍是困擾臨床醫(yī)生和藥師的難題。造成術(shù)后再狹窄的因素十分復(fù)雜，除了上述分析氯吡格雷、阿司匹林藥物基因型外，還應(yīng)結(jié)合實(shí)際充分考慮冠脈病變、手術(shù)相關(guān)因素、高血壓、血脂、糖尿病、吸煙等其他相關(guān)因素[18]。本文患者目前的血壓血脂等指標(biāo)控制良好，從個(gè)體化用藥角度，提示PCI術(shù)后常規(guī)劑量的抗血小板給藥方案并不適合所有患者，對(duì)于療效不佳甚至出現(xiàn)抵抗的人群有必要進(jìn)行相關(guān)的藥物代謝酶和作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)，評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化PCI術(shù)后抗血小板治療方案，盡可能降低患者用藥不良反應(yīng)，提高藥物治療效果，值得臨床參考。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 韓雅玲.中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012（簡(jiǎn)本）[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2012，5（3）：169-180.

[2] 鄭曉玲.雙倍維持劑量氯吡格雷對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21（6）：46-47.

[3] 曹艮元，閆國(guó)強(qiáng).細(xì)胞色素P4502C19基因多態(tài)性檢測(cè)與氯吡格雷臨床應(yīng)用的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，12（4）：433-435.

[4] Papp E，Havasi V，Bene J，et al. Glycoprotein ⅢA gene（PlA）polymorphism and aspirin resistance：is there any correlation？ [J]. Ann Pharmacother，2005，39（6）：1013-1018. [5] Cayla G，Hulot JS，OConnor SA，et al. Clinical，angiographic，and genetic factors associated with early coronary stent thrombosis [J]. JAMA，2011，306（16）：1765-1774.

[6] Lewis JP，Ryan K，OConnell JR，et al. Genetic variation in PEAR1 is associated with platelet aggregation and cardiovascular outcomes [J]. Circ Cardiovasc Genet，2013，6（2）：184-192.

[7] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）概要[J].實(shí)用器官移植電子雜志，2015，3（5）：257-267.

[8] Komosa A，Lesiak M，Siniawski A，et al. Significance of antiplatelet therapy in emergency myocardial infarction treatment [J]. Postepy Kardiol Interwencyjnej，2014，10（1）：32-39.

[9] 鐘詩(shī)龍，韓雅玲，陳紀(jì)言，等.氯吡格雷抗血小板治療個(gè)體化用藥基因型檢測(cè)指南解讀[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科志，2015， 35（1）：38-41.

[10] 陳紀(jì)林，高立建.經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2014，29（3）：161-163.

[11] Steg PG，James S，Harrington RA，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention：A Platelet Inhibition and Patient Outcome （PLATO） trial subgroup analysis [J]. Circulation，2010，122（21）：2131-2141.

[12] 韓雅玲.替格瑞洛臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J].臨床軍醫(yī)雜志，2016，44（5）：444-453.

[13] Baigent C，Blackwell L，Collins R，et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease：collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials [J]. Lancet，2009，373（9678）：1849-1860.

[14] Kucharska-Newton AM，Monda KL，Campbell S，et al. Association of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology：the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）Study [J]. Atherosclerosis，2011，216（1）：151-156.

[15] Würtz M，Nissen PH，Grove EL，et al. Genetic determinants of on-aspirin platelet reactivity：focus on the influence of PEAR1 [J]. PLOS ONE，2014，9（10）：e111816.

[16] Yao Y，Tang XF，Zhang JH，et al. Association of PEAR1 genetic variants with platelet reactivity in response to dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in the Chinese patient population after percutaneous coronary intervention [J]. Thrombosis Research，2016，141：28-34.

[17] Chen SL，Santoso T，Zhang JJ. A randomized clinical study comparing double kissing crush with provisional stenting for treatment of coronary bifurcation lesions：results from the DKCRUSH-II（Double Kissing Crush versus Provisional Stenting Technique for Treatment of Coronary Bifurcation Lesions）trial [J]. Am Coll Cardiol，2011，57（8）：914-920.

[18] 張文利，黃定.PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄機(jī)制及防治研究進(jìn)展[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2011，3（2）：154-156.

（收稿日期：2016-07-11 本文編輯：程 銘）