重度高甘油三酯血癥性急性胰腺炎合并糖尿病酮癥酸中毒1例

李曉輝　尹潔　洪旭

[摘要] 急性胰腺炎（AP）是一種由多種病因引起的常見(jiàn)疾病。高甘油三酯血癥（HTG）引起的AP較少見(jiàn)，但在AP病因的構(gòu)成比中呈明顯上升趨勢(shì)。研究表明，重度HTG導(dǎo)致的AP可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至威脅生命。本文報(bào)道1例重度HTG導(dǎo)致AP且合并糖尿病酮癥酸中毒的2型糖尿病患者，經(jīng)過(guò)及時(shí)有效的診治，臨床轉(zhuǎn)歸良好。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病；酮癥酸中毒；高甘油三酯血癥；急性胰腺炎

[中圖分類號(hào)] R576 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）10（b）-0171-04

[Abstract] Acute pancreatitis （AP） is a common condition with several aetiologies. Hypertriglyceridaemia （HTG） is a rare but significantly rising cause of AP， which can be a life-threatening complication if the degree of HTG is severe enough， according to the literature. This article reported a case of patient with severe hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis combined with diabetic ketoacidosis， and the timely and proper treatment improved the clinical outcome.

[Key words] Diabetes； Ketoacidosis； Hypertriglyceridemia； Acute pancreatitis

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一個(gè)世界范圍內(nèi)呈高發(fā)生率和高病死率的疾病，總病死率達(dá)5%～10%[1]。高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia，HTG）是AP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。隨著人們的生活水平顯著提高，體育鍛煉的不足，HTG誘發(fā)的AP發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。在國(guó)外，HTG是僅次于膽石癥和酒精之后引起AP的常見(jiàn)病因[3]。國(guó)外有研究表明，高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（hypertriglyceridemia- induced acute pancreatitis，HTG-AP）占所有Ap患者的2%～7%[4]。在國(guó)內(nèi)，HTG-AP發(fā)生率逐年上升，一項(xiàng)2625例樣本的回顧性研究顯示，HTG已上升為AP的第二大病因，占所有病因的17.7%[5]。HTG-AP有其特殊的臨床特點(diǎn)，病情比膽源性、酒精性胰腺炎更重，死亡率較高，受到越來(lái)越多臨床醫(yī)生的關(guān)注[6]。持續(xù)高血糖是AP病情加重的一個(gè)危險(xiǎn)因素，如果HTG-AP患者同時(shí)合并糖尿病（diabetes mellitus，DM），極易誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）。此外，因AP、HTG及DKA三者間癥狀存在重疊而容易被忽視，處理不當(dāng)可能危及患者生命。

1 病例資料

1.1 簡(jiǎn)要病史

患者，女性，43歲，主因“間斷上腹痛伴惡心、嘔吐1年余，加重8 h”就診。患者1年前開(kāi)始間斷于進(jìn)食油膩食物后出現(xiàn)上腹部脹痛，伴惡心、嘔吐，外院就診考慮“胃腸道痙攣”，2個(gè)月前再次出現(xiàn)上述癥狀，于外院查血淀粉酶（amylase，AMY）116 U/L，腹部超聲提示脂肪肝，仍考慮“胃腸道痙攣”；均予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。入院前8 h上述癥狀加重，遂就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）。既往：HTG病史4年，不規(guī)律口服他汀類降脂藥物；2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）病史2年，血糖控制欠佳；高血壓病史4年；否認(rèn)飲酒史。入院后查體：生命體征平穩(wěn)，心肺未見(jiàn)明顯異常，腹軟，中上腹部壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，墨菲征陰性，雙下肢無(wú)水腫。 1.2 診治經(jīng)過(guò)

入院后為明確腹痛原因，立即予患者抽血化驗(yàn)，結(jié)果血常規(guī)提示白細(xì)胞16.79×109/L，單核細(xì)胞百分比44.1%，中性粒細(xì)胞百分比28.8%，淋巴細(xì)胞百分比正常范圍。生化示血葡萄糖17.37 mmol/L，血鈣1.83 mmol/L，血鈉126.7 mmol/L，血氯88.7 mmol/L，血滲透壓265 moSm/L，乳酸脫氫酶851 U/L，血AMY因嚴(yán)重乳糜血未能測(cè)定。入院當(dāng)日完善尿常規(guī)結(jié)果回報(bào)：葡萄糖+++，酮體++，蛋白質(zhì)+++，血?dú)馐緋H 7.362，二氧化碳分壓30.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧分壓92.7 mmHg，血漿碳酸氫根18.5 mmol/L。入院第2天查血總?cè)８视停═G）為36.0 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為5.57 mmol/L，AMY仍升高至測(cè)不出。監(jiān)測(cè)血糖水平波動(dòng)在11.4～26.7 mmol/L，查糖化血紅蛋白為9.8%，復(fù)查尿酮體+++。血?dú)馓崾緋H 7.307，二氧化碳分壓為31.7 mmHg，血氧分壓為62.7 mmHg，血漿碳酸氫根為16.8 mmol/L，計(jì)算氧合指數(shù)為298 mmHg。之后多次復(fù)查尿酮體+～+++。住院期間進(jìn)一步完善腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，結(jié)果提示符合AP表現(xiàn)（圖1）。之后完善磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）檢查，亦符合AP表現(xiàn)，但胰膽管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張改變（圖2）。

患者入院第2天出現(xiàn)發(fā)熱，查血C反應(yīng)蛋白>160 mg/L，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶陽(yáng)性率92%，積分值332分，降鈣素原升高為0.26 ng/mL，血分片未見(jiàn)異常，胸片提示右肺炎。患者AP診斷明確，入院當(dāng)日血AMY升高至測(cè)不出，血TG亦明顯升高，予其禁食水，補(bǔ)液，善寧、加貝酯抑酶、奧美拉唑抑酸及中藥外敷對(duì)癥治療。患者入院當(dāng)日無(wú)明顯酸中毒表現(xiàn)，次日出現(xiàn)發(fā)熱，考慮合并肺部感染，且血AMY持續(xù)明顯升高，血糖水平亦較前有升高，之后出現(xiàn)酮癥酸中毒，持續(xù)予靜脈泵入胰島素降糖及補(bǔ)液消酮，并先后予舒普深、利復(fù)星抗感染治療。入院第3天復(fù)查血AMY降至正常范圍，之后監(jiān)測(cè)AMY未出現(xiàn)升高。第5天復(fù)查TC 9.10 mmol/L，TG 4.78 mmol/L，LDL-C 5.67 mmol/L，患者血TG水平明顯下降，監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)在8～12 mmol/L，多次查尿酮體轉(zhuǎn)陰。患者一般狀態(tài)良好，逐步恢復(fù)飲食，之后停止靜脈泵入胰島素，逐漸調(diào)整為優(yōu)泌林R三餐前+優(yōu)泌林N睡前皮下注射降糖，同時(shí)加用阿托伐他汀口服降脂治療。患者未再訴腹痛，復(fù)查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、尿常規(guī)、血?dú)狻MY、電解質(zhì)均正常，血糖控制尚可，治療2周后出院。出院1周后門診復(fù)查TC 5.09 mmol/L，TG 4.11 mmol/L，LDL-C 2.82 mmol/L。血脂水平變化見(jiàn)圖3。腹部B超未見(jiàn)AP表現(xiàn)。建議患者加強(qiáng)生活方式干預(yù)，長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用藥物治療，監(jiān)測(cè)血糖、血脂水平，以預(yù)防AP復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 HTG-AP的診斷

根據(jù)《2012年亞特蘭大國(guó)際共識(shí)對(duì)AP分類及定義的修訂》[7]，本例患者此次發(fā)病初期雖AMY測(cè)不出，但結(jié)合臨床癥狀及腹部CT檢查結(jié)果，AP診斷明確。HTG-AP的診斷是在具備AP診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，血TG>11.3 mmol/L[8-9]。該例患者既往血脂水平控制不佳，入院后查TG 36.0 mmol/L，在排除膽源性及飲酒原因后，考慮HTG-AP診斷明確。患者Ranson標(biāo)準(zhǔn)符合4項(xiàng)，APACHE Ⅱ評(píng)分9分，伴有呼吸功能障礙，改良Marshall評(píng)分2分，綜合考慮為“HTG-AP（重型）”[10]。

2.2 HTG-AP的臨床特點(diǎn)

HTG既可作為始動(dòng)病因觸發(fā)AP，AP過(guò)程中顯著升高的TG亦可加重AP，兩者之間的惡性循環(huán)推動(dòng)病情發(fā)展。與膽源性胰腺炎、酒精性胰腺炎等其他類型AP相比，HTG-AP的嚴(yán)重程度與并發(fā)癥發(fā)生率均明顯增加[11-12]。因此，掌握HTG-AP的臨床特點(diǎn)，對(duì)盡早確定病因、明確診斷、進(jìn)行針對(duì)性治療有十分重要的意義。HTG-AP有以下臨床特點(diǎn)：①相對(duì)于非HTG-AP，HTG-AP發(fā)病年齡較輕，以中、青年多見(jiàn)[13]，可能與這類人群有家族遺傳性因素有關(guān)。未控制的糖尿病、肥胖、酗酒、妊娠、高脂血癥家族史的患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。②HTG-AP患者臨床表現(xiàn)多樣，癥狀一般不典型，就診時(shí)首發(fā)癥狀大多數(shù)僅表現(xiàn)為上腹痛，不向兩側(cè)腰脅部放射，且不伴明顯惡心、嘔吐及腹脹等。部分嚴(yán)重HTG（TG>22.4 mmol/L）的患者由于乳糜顆粒沉積，可在肢體、臀部、背部看到黃色瘤，或眼底檢查可見(jiàn)視網(wǎng)膜脂血癥，稱為乳糜微粒血癥綜合征[14]。③HTG-AP患者病程較長(zhǎng)，可能與早期AMY正常或升高不明顯，易導(dǎo)致漏診或誤診有關(guān)。該患者間斷上腹痛伴惡心、嘔吐1年余，多次誤以為胃腸道痙攣，直至本次因病情加重入院，行腹部CT和MRCP得以確診。因此，臨床上出現(xiàn)可疑AP的患者，應(yīng)及時(shí)完善相關(guān)檢查，可減少誤診、漏診。此外，HTG-AP容易復(fù)發(fā)，TG水平與AP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，血脂水平越高，復(fù)發(fā)的可能性越大，控制患者血TG<5.65 mmol/L[15]可防止HTG-AP復(fù)發(fā)。

2.3 HTG-AP的發(fā)病機(jī)制

不論何種病因引起的AP，高達(dá)50%的患者可出現(xiàn)一過(guò)性血TG升高，故輕-中度高TG（2～10 mmol/L）常為AP的繼發(fā)性改變，重度HTG（TG>11.3 mmol/L）才可認(rèn)為是AP的病因[16]。遺傳性脂質(zhì)代謝障礙可引起HTG，繼發(fā)性HTG的病因有糖尿病、肥胖、甲狀腺功能減退癥、妊娠、酗酒和藥物（如雌激素、β-受體阻滯劑等）[17]。Nair等[18]認(rèn)為，在DKA時(shí)，由于胰島素極度缺乏，周圍脂肪組織的分解作用加強(qiáng)，導(dǎo)致肝臟極低密度脂蛋白合成增加；同時(shí)周圍組織的脂蛋白酶活性下降導(dǎo)致極低密度脂蛋白分解減少，因而產(chǎn)生HTG。HTG-AP發(fā)病的機(jī)制仍不明確，普遍接受的理論是胰脂肪酶水解胰腺中過(guò)多的TG導(dǎo)致游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）積聚，F(xiàn)FA對(duì)胰腺腺泡和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，引起腺泡細(xì)胞和毛細(xì)血管損傷，胰腺缺血產(chǎn)生酸性環(huán)境進(jìn)一步增強(qiáng)FFA的毒性，導(dǎo)致細(xì)胞氧自由基損傷、胰蛋白酶原激活及淀粉酶釋放[19-20]。此外，還可能與HTG致血液黏稠度增加、胰腺血液循環(huán)障礙有關(guān)。

2.4 DKA與AP的關(guān)系

DKA和AP均是內(nèi)科常見(jiàn)的急癥。該患者DM病史2年，平素血糖控制不佳，住院期間查糖化血紅蛋白明顯升高，反復(fù)尿酮體陽(yáng)性。之后出現(xiàn)DKA[21-22]，考慮與長(zhǎng)期血糖控制不佳并發(fā)AP且合并腹腔、肺部等多部位感染有關(guān)。據(jù)報(bào)道臨床上有10%～15%的DKA合并AP[23]。兩者臨床表現(xiàn)有相互重疊之處，并發(fā)使病情更加危重。在DKA時(shí)，由于細(xì)胞內(nèi)、外脫水，循環(huán)血量減少，導(dǎo)致血液黏稠度增加，胰液黏稠度也相應(yīng)提高，可致胰管阻塞，誘發(fā)AP。此外，DKA時(shí)，患者可出現(xiàn)劇烈嘔吐，導(dǎo)致十二指腸內(nèi)壓力增高，肝胰壺腹括約肌松弛，十二指腸液反流進(jìn)入胰腺，誘發(fā)AP。AP可促使患者的血容量進(jìn)行性下降，導(dǎo)致血糖失控，進(jìn)一步加重DKA。DKA與AP二者并發(fā)可互為因果，形成惡性循環(huán)。因此，在處理DKA時(shí)應(yīng)警惕合并AP，而處理AP時(shí)也應(yīng)警惕合并DKA的可能。

2.5 治療原則

除AP規(guī)范化治療措施（包括禁食、補(bǔ)液、止痛、抑制胰酶分泌、控制感染）以外，迅速降低血TG水平，可阻斷炎性介質(zhì)導(dǎo)致的胰腺持續(xù)病變，有效預(yù)防AP復(fù)發(fā)，這是治療HTG-AP的關(guān)鍵。多數(shù)HTG-AP患者在起病后24～48 h內(nèi)，TG水平會(huì)因禁食而快速下降，故起病后應(yīng)盡早檢測(cè)血脂水平。AP的存在可使DKA的血容量不足進(jìn)一步加重，血糖更難控制。因此，AP合并DKA時(shí)，首先應(yīng)在禁食條件下盡快糾正DKA。近期發(fā)表在Prz Gastroenterol上的一篇文章回顧性分析了12例HTG-AP患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)胰島素治療2～3 d內(nèi)，血TG水平可下降至500 mg/dL（5.64 mmol/L）以下，使用胰島素治療降低HTG-AP患者TG水平安全有效[24]。本例患者在禁食、補(bǔ)液及靜脈泵入胰島素糾正DKA后，并未使用降脂藥物而血脂在短期內(nèi)明顯降低，提示對(duì)這種暫時(shí)性顯著升高的高甘油三酯血癥，禁食及胰島素治療是關(guān)鍵，TG的下降減弱或消除了AP的致病因素，又是AP治療的核心環(huán)節(jié)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，HTG-AP的發(fā)病機(jī)制之一為胰腺自身消化并啟動(dòng)全身炎性反應(yīng)，引發(fā)瀑布樣效應(yīng)，出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)綜合征[24]，因此TG和炎癥介質(zhì)在HTG-AP的發(fā)展過(guò)程中具有極其重要的作用。通過(guò)血漿置換治療，及時(shí)清除TG、代謝毒素及有害物質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充了體內(nèi)所缺乏的必須物質(zhì)，解決促炎細(xì)胞因子引起的過(guò)度炎性反應(yīng)，改善重要器官的功能并縮短病情。由于治療性血漿置換可高效安全地移除血漿中的TG從而延緩疾病的進(jìn)展，在臨床中得到廣泛應(yīng)用[25-28]。然而對(duì)于重度HTG-AP合并DKA的患者是否可行，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)

HTG在我國(guó)已成為AP的常見(jiàn)原因，應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。生活方式的調(diào)節(jié)和飲食習(xí)慣的改變是長(zhǎng)期治療的關(guān)鍵，降低血TG指標(biāo)是治療HTG-AP的核心環(huán)節(jié)，HTG患者應(yīng)盡量降低其血TG水平在5.65 mmol/L以下[24，29]，以預(yù)防AP復(fù)發(fā)。AP合并DKA的患者及時(shí)給予胰島素降糖、補(bǔ)液、消除尿酮體、糾正酸中毒、抑制胰酶分泌、抗感染等治療可降低患者病死率，提高臨床療效。合并DM的HTG患者，更應(yīng)注意避免血糖控制不佳引起DKA。

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（收稿日期：2016-07-13 本文編輯：程 銘）