基于臨床試驗注冊信息分析中醫(yī)藥真實世界研究現(xiàn)狀

王輝 胡海殷 季昭臣 龐穩(wěn)泰 劉春香 鄭文科 楊豐文 張俊華

摘要?基于中國臨床試驗注冊中心平臺（ChiCTR）的注冊信息，對中醫(yī)藥真實世界研究現(xiàn)狀進行分析。方法：檢索中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站（www.chictr.org.cn），以實用性臨床試驗、實效性臨床試驗、回顧性數(shù)據(jù)研究、隊列研究、登記數(shù)據(jù)庫、電子病歷、集中監(jiān)測、真實世界、注冊研究、注冊登記、登記研究為檢索詞，收集中醫(yī)藥相關(guān)真實世界研究信息。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，并提取研究注冊年份、研究目的、研究類型、申辦單位、研究對象、樣本量、干預(yù)措施、評價指標(biāo)等數(shù)據(jù)，采用描述性分析方法。結(jié)果：檢索獲得761個研究信息，篩選后納入中醫(yī)藥真實世界研究92個，總樣本量2 466 311例，多為前瞻性研究;以評價有效性為目的的研究74個，評價安全性的集中監(jiān)測研究18個;研究申請注冊單位以北京為主;干預(yù)措施主要為中藥注射劑和口服類中成藥，目標(biāo)疾病以心腦血管疾病為主。結(jié)論：中醫(yī)藥真實世界研究呈增長趨勢，應(yīng)用于中醫(yī)和中藥相關(guān)措施的臨床有效性和安全性評價領(lǐng)域，研究類型多為前瞻性觀察研究。

關(guān)鍵詞?真實世界研究;中醫(yī)藥;臨床試驗注冊;觀察性研究;隊列研究;集中監(jiān)測;有效性;安全性

Analysis of Real World Study of Traditional Chinese Medicine Based on Chinese Clinical Trial Registry

Wang Hui， Hu Haiyin， Ji Zhaochen， Pang Wentai， Liu Chunxiang， Zheng Wenke， Yang Fengwen， Zhang Junhua

（Evidence-based Medicine Center， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China）

Abstract?Objective：Based on the registration information of Chinese clinical trial registry center platform（ChiCTR）， this paper analyzed the research status of traditional Chinese medicine in the real world.Methods：The website of Chinese Clinical Trials Registry Center（www.chictr.org.cn）was searched.Practical clinical trials， actual clinical trials， retrospective data studies， cohort studies， registration databases， electronic medical records， centralized monitoring， real world， registration studies were used as search terms to collect real world research information related to traditional Chinese medicine.Literature was screened according to inclusion and exclusion criteria， and data such as research registration year， research purpose， research type， bidding unit， research object， sample size， intervention measures， evaluation index， etc.were extracted and descriptive analysis method was adopted.Results：A total of 761 research information was retrieved and 92 real world studies of traditional Chinese medicine were included after screening， with a total sample size of 2466311 cases， mostly prospective studies; 74 studies aimed at evaluating effectiveness and 18 centralized monitoring studies to evaluate safety.Beijing is the main research application registration unit.Intervention measures are mainly traditional Chinese medicine injections and oral Chinese patent medicines， and the target diseases are mainly cardiovascular and cerebrovascular diseases.Conclusion：The real-world study on traditional Chinese medicine is on the increase.It is applied to the clinical effectiveness and safety evaluation of traditional Chinese medicine and related measures.The research types are mostly prospective observation studies.

Key Words?Real world study; Traditional Chinese medicine; Registration of clinical trials; Observational research; Cohort study; Centralized monitoring; Effectiveness; Safety

中圖分類號：R2-03文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.007

真實世界研究（Real-world Study，RWS），是當(dāng)前醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點。綜合國內(nèi)外的權(quán)威信息，可以認為RWS是在真實的臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下，獲取多種數(shù)據(jù)，用以評價某種干預(yù)措施或暴露因素對健康影響的研究[1-2]。RWS研究類型以觀察性研究為主，也可以是實效性臨床試驗[2]。真實世界研究強調(diào)綜合利用多種數(shù)據(jù)，如電子醫(yī)療記錄、醫(yī)療保險理賠數(shù)據(jù)、藥品相關(guān)數(shù)據(jù)、疾控機構(gòu)數(shù)據(jù)（大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)）等，具有研究規(guī)模大，證據(jù)資源豐富，外部真實性好等特點[3-4]。2016年美國國會通過的《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cure Act，21CCA）中，提出要重視“利用真實世界證據(jù)”[5];2017年，美國FDA正式發(fā)布了《真實世界研究證據(jù)支持醫(yī)療器械管理決策》的指導(dǎo)文件[6]，隨后2018年又發(fā)布了《真實世界證據(jù)計劃框架》（Framework for FDA′sReal-World Evidence Program）[7]。國內(nèi)針對真實世界研究也出臺了相關(guān)的政策文件，2019年我國藥品審評中心發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》[2]。近年來利用真實世界證據(jù)評價藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點問題。

真實世界學(xué)術(shù)團體紛紛成立。2017年，中國循證醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合相關(guān)機構(gòu)共同發(fā)起成立了中國真實世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟[8]，并舉辦了2屆真實世界數(shù)據(jù)與研究大會。2018年12月，世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會真實世界研究專業(yè)委員會成立[9]，已召開2屆學(xué)術(shù)年會。2019年10月，中國中藥協(xié)會真實世界研究專業(yè)委員會成立，旨在構(gòu)建中醫(yī)藥真實世界研究關(guān)鍵方法體系，推動研究規(guī)范開展和證據(jù)的合理應(yīng)用[10]，舉辦了首屆中醫(yī)藥真實世界研究學(xué)術(shù)大會。

中醫(yī)藥是我國最早引入并開展RWS實踐的領(lǐng)域。為了分析RWS研究現(xiàn)狀和問題，更好推動RWS在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用，本研究基于中國臨床試驗注冊中心平臺注冊的研究信息，進行全面的分析，以期對中醫(yī)藥真實世界研究的開展提供基線數(shù)據(jù)。

1?資料與方法

1.1?檢索策略

以中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站（www.chictr.org.cn）為檢索平臺，檢索時間從建庫截至2019年11月7日，檢索詞包括：實用性臨床試驗、實效性臨床試驗、隊列研究、回顧性數(shù)據(jù)研究、登記數(shù)據(jù)庫、電子病歷、集中監(jiān)測、真實世界、注冊研究、注冊登記、登記研究等。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）研究類型為觀察性研究、實效性臨床試驗;2）研究評價的關(guān)于措施為中成藥、方劑、飲片、針灸等，也包括其他中醫(yī)適宜技術(shù);3）疾病類型及評價指標(biāo)不做限制。

1.3?數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

由2名評價者獨立閱讀注冊信息，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，交叉核對，確定納入的研究后，提取資料，再次交叉核對，保證數(shù)據(jù)提取的準(zhǔn)確性。如遇分歧，經(jīng)討論解決。

采用預(yù)先設(shè)計的Excel表格對納入文獻進行資料提取，主要內(nèi)容包括：注冊號、注冊題目、試驗設(shè)計、申辦方、注冊時間、經(jīng)費來源、干預(yù)措施、研究對象、樣本量、注冊狀態(tài)、研究實施時間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4?數(shù)據(jù)分析

根據(jù)注冊信息的內(nèi)容，提取對應(yīng)詳細資料后，對相關(guān)參數(shù)進行描述性統(tǒng)計分析。

2?結(jié)果

本次檢索共獲取研究761個，查重后剩余295個，排除非中醫(yī)藥相關(guān)研究374個，最終納入中醫(yī)藥真實世界研究92個。納入研究基本信息按照有效性研究和安全性研究分別列表，具體見表1和表2。

3?注冊研究年度分布

中醫(yī)藥真實世界研究歷年注冊數(shù)量如圖1所示，2007年起有研究者進行注冊，2019年注冊數(shù)量最多，達24個研究;過去10余年間，注冊數(shù)量呈總體上升趨勢。

4?研究信息及研究設(shè)計情況

中醫(yī)藥真實世界研究的研究設(shè)計類型及注冊數(shù)量。見表3。研究類型方面，以觀察性研究為主，有68個研究，其中18個是以安全性為目的集中監(jiān)測研究;臨床干預(yù)性試驗有24個。

5?研究申請方及資助情況

92個研究共涉及46個單位。研究申請注冊單位的屬地以北京、天津、廣州為主，研究單位多是在中醫(yī)藥研究方法學(xué)有一定積累并積極實踐的單位，也體現(xiàn)了中醫(yī)藥真實世界研究的聚集性;具體研究申請單位情況見表4。從經(jīng)費來源看，相關(guān)研究課題或基金支持開展的研究有48個，企業(yè)資助的研究29個，自籌經(jīng)費或無經(jīng)費支持研究15個。

6?干預(yù)措施情況

92個注冊研究中，干預(yù)類型主要包括：口服類中成藥38個，中藥注射劑17個，經(jīng)方、治法類干預(yù)24個，針灸11個，中醫(yī)康復(fù)類2個。干預(yù)措施情況分類統(tǒng)計見表5。

7?疾病分布

92個注冊研究中，除18個安全評價研究外，74個研究共涉及11個疾病類型，中醫(yī)證侯2個。將研究對象按疾病類型劃分，心腦血管疾?。╪=9）、呼吸系統(tǒng)疾?。╪=5）、婦科疾?。╪=4）研究相對較多。研究對象情況分類統(tǒng)計見表6。

8?樣本量情況

92個注冊研究的樣本總量達2 466 311例。樣本量區(qū)間及研究數(shù)量見表7。樣本量在1 000例以下的研究數(shù)量最多，達46個（50%）;其次是1 000

9?小結(jié)

隨著RWS總體呈上升趨勢，中醫(yī)藥相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范也陸續(xù)制定，中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化網(wǎng)站顯示，2017年5月，基于中醫(yī)真實世界研究的特點和我國的實際情況，劉保延教授等牽頭撰寫了《中醫(yī)藥真實世界臨床研究技術(shù)規(guī)范》團體標(biāo)準(zhǔn)[11-12]，內(nèi)容涵蓋研究方案設(shè)計、臨床病歷信息采集、數(shù)據(jù)分析、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)安全以及數(shù)據(jù)共享等各個環(huán)節(jié);2018年11月，謝琪、劉春、劉保延教授等牽頭起草的中華中醫(yī)藥學(xué)會團體標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)真實世界數(shù)據(jù)采集操作規(guī)范》完成[13];2017年9月，謝雁鳴教授等專家起草了《中成藥臨床安全性監(jiān)測總結(jié)報告規(guī)范》[14]。2019年10月，中國中藥協(xié)會真實世界研究專業(yè)委員會發(fā)布了《中國中成藥真實世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿。此外，2019年中國真實世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟（ChinaREAL）在《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》上刊登了系列真實世界數(shù)據(jù)與研究技術(shù)規(guī)范，以解決如何基于真實世界數(shù)據(jù)建立研究型數(shù)據(jù)庫和基于這些研究數(shù)據(jù)如何開展治療結(jié)局的評價問題，為構(gòu)建真實世界數(shù)據(jù)體系提供了參考依據(jù)[15-19]。

本文對中國臨床試驗注冊庫中相關(guān)的真實世界研究進行了檢索和統(tǒng)計，可見真實世界研究以前瞻性研究為主，數(shù)據(jù)多來自于臨床實踐，而缺乏基于數(shù)據(jù)庫開展的相關(guān)研究。企業(yè)支持的研究達到三分之一，可以反映出藥企對真實世界研究的重視。然而，由于提取數(shù)據(jù)信息的有限性，不能夠深入了解研究具體的樣本量估算、統(tǒng)計方案和療程等問題，數(shù)據(jù)檢索的來源也會對數(shù)據(jù)的統(tǒng)計產(chǎn)生一定的偏倚。

本文基于中國臨床試驗注冊平臺進行檢索和數(shù)據(jù)分析，可能漏掉在國外或其他平臺注冊了研究信息。國內(nèi)有學(xué)者對中醫(yī)領(lǐng)域真實世界研究文獻進行了分析，最終納入分析373篇文獻[20]，對比本次檢索的研究數(shù)量存在較大的差別，分析可能存在的原因如下：1）有大量的RWS沒有進行方案注冊;2）有一些研究注冊在其他平臺，或者其他渠道進行方案公開。RWS屬于臨床研究范疇，應(yīng)該按照倫理學(xué)相關(guān)要求，研究開始前在公共平臺進行方案注冊，保障研究透明化，提高研究質(zhì)量。

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（2019-11-10收稿?責(zé)任編輯：徐穎）