陽和湯治療腫瘤的系統評價與Meta分析

劉曉彤 劉曉婷 劉金響 楊娜 葉崢嶸

摘要?目的：評價陽和湯治療腫瘤的臨床療效與安全性。方法：全面檢索2018年10月以前CNKI、維普、萬方、pubmed、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫，篩選隨機對照試驗（Randomized Controlled Tests，RCTs），采用RevMan 5.3軟件對納入的研究資料進行Meta分析，用Jadad量表評價文獻質量。結果：共納入6篇臨床資料，Meta分析結果示：總有效率：RR=1.46，95% CI=[1.22，1.74]，Z=4.23，P<0.05，I2=0%，表明陽和湯或陽和湯聯合放化療治療腫瘤效果優于單純使用放化療手段;陽和湯治療腫瘤過程中，不良反應多為放化療引起的患者不適，包括惡心嘔吐、食欲減退等。結論：陽和湯觀察組可顯著提高患者生存、生命質量，減輕患者痛苦。但本系統評價存在一定的發表偏倚?？紤]納入文獻質量較低，實驗設計存在缺陷仍需大量嚴謹的臨床隨機對照試驗進行驗證。

關鍵詞?陽和湯;腫瘤;系統評價;Meta分析;循證醫學;中醫藥;癌癥;輔助治療

Systematic Review and Meta-analysis of Yanghe Decoction in Treating Tumor

Liu Xiaotong，Liu Xiaoting，Liu Jinxiang，Yang Na，Ye Zhengrong

（Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China）

Abstract?Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Yanghe Decoction in treating tumor.Methods：All the papers published before October 2018 from databases such as Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI），Vip，Wanfang database，PubMed and China Biology Medicine（CBM）were retrieved，and randomized controlled trials（RCTs）were screened.Meta-analysis on the selected study materials was conducted with RevMan 5.3 software，and Jadad scale was used to evaluate the quality of these papers.Results：A total of 6 clinical materials were included.The meta-analysis showed：total effective rate：RR=1.46，95% CI=[1.22，1.74]，Z=4.39，P<0.05，I2=0%，which revealed that the efficacy of Yanghe Decoction or Yanghe Decoction combined with chemoradiotherapy in treating tumor were superior to using chemoradiotherapy alone.The adverse reaction in the process of using Yanghe Decoction to treat tumor was mostly discomfort caused chemoradiotherapy，including nausea，vomiting，anorexia，and so on.Conclusion：The Yanghe Decoction treatment group can remarkably improve patients′ survival quality and life quality and relieve patients′ pain.But this systematic review had some kind of publication bias.The quality of the included papers is relatively low.The experimental design had defects and a large amount of serious clinical RCTs are still needed to verify the results.

Key Words?Yanghe Decoction; Tumor; Systematic review; Meta-analysis; Evident-based medicine; Traditional Chinese medicine; Cancer; Adjuvant treatment

中圖分類號：R73;R256文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.026

進入21世紀以來，中國腫瘤患病人數逐年升高，并呈現年輕化趨勢，已嚴重威脅國人健康。在“全國第三次死因調查回顧抽樣分析”結果顯示[1]，腫瘤死亡率由73.99/10萬上升至135.88/10萬。癌癥是城市居民的第一大死因，農村居民的第2大死因[1]。而在2013年的調查中，肺癌致死位列第一，之后是胃癌。發病前5名分別是肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌和乳腺癌，死因前五名分別是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌，全球主要癌癥發病第一的是乳腺癌，死因第一的是肺癌[1]，腫瘤的治療迫在眉睫。

現代醫學治療癌癥的療效不容置疑，但患者往往需要面對高昂的治療成本，極其痛苦的治療過程并伴隨生命質量，生命質量的嚴重下降。更嚴重者，由于放化療的嚴重不良反應而加速了患者死亡。

中醫學對腫瘤的治療也已延續數千年，陽和湯作為溫陽法的代表方劑，同時具有抗癌抑癌和放化療藥物增敏作用[2]。在臨床中陽和湯也廣泛應用于肺癌、乳腺癌等癌癥的治療中。近年來大量臨床研究[3-8]表明，陽和湯對腫瘤的治療有較好的療效，對改善患者生命質量，延續患者生命起到很好的作用。但陽和湯能否增加臨床療效，對患者生存率是否有影響，目前尚不明確。本文擬根據現有資料陽和湯治療癌癥的的有效性和安全性作Meta分析，旨在為臨床治療癌癥提供循證醫學證據。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索

1.1.1?檢索數據庫?檢索維普、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、CNKI、萬方醫藥期刊數據庫，采用主題詞和自由詞相結合的方式，檢索時間截止至2018年10月。

1.2?納入排除標準

1.2.1?研究類型?陽和湯或其聯合放化療手段治療腫瘤的臨床RCTs，發表文種限制為中文。

1.2.2?研究對象?經確診為腫瘤的患者。

1.2.3?干預措施?陽和湯、陽和湯+放化療，劑量、療程不限。對照組采用常規西藥治療。

1.2.4?質量評價標準?主要指標為總有效率，療效標準參照《中國新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]制定，次要指標主要為總生存率。

1.3?排除標準?1）數據不全、重復發表的文獻。2）缺乏足夠療效評定指標的文獻。3）無完整內容的會議摘要、通訊稿、述評、綜述。4）質量過低的文獻。

1.4?診斷標準?經過專業醫師評估，結合輔助檢查診斷，確診為腫瘤的患者，腫瘤的臨床分型不限，發病部位不限。

1.5?資料提取?由至少兩名研究者共同評價，并制作文獻資料提取表，查找文獻全文，嚴格按照納入排除標準進行篩選，并填寫文獻資料提取表。當兩者有分歧時，由其他研究者進行裁決，提取內容包含Jadad評分標準[10]，評價內容主要包括：隨機、雙盲、失訪。

1.6?統計學方法?采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。對所納入文獻采用I2值進行異質性分析。若研究之間異質性高（I2>50%），檢查原始數據是否正確，若異質性來源于藥物組合、療程、劑量，可采用亞組分析或meta回歸，或采用隨機效應模型合并OR值進行meta分析。

2?結果

2.1?文獻檢索結果?共獲379篇，英文數據庫檢索到0篇，經NoteExpress查重后剩余220篇，閱讀題目及摘要篩選剩8篇，全文閱讀篩選，數據不全1篇，不符合納入標準2篇，剩余6篇。篩選流程及所納入研究一般情況見圖1，表1。

2.2?納入研究表?最終納入6篇陽和湯聯合放化療治療腫瘤的RCTs，共納入360例病例。觀察組為口服陽和湯，或聯合CAF、TP、NP等方案。所納入文獻的詳細情況見表1。使用jadad量表[10]評價文獻質量，主要包括隨機、雙盲、失訪。多數研究隨機分配及分配隱藏方法不詳，且研究均未采用盲法，對于回訪情況交代不清。具體情況見表2。

2.3?總有效率的Meta分析?總有效率共納入6個研究，結果表明陽和湯聯合放化療手段治療腫瘤總有效率優于單用放化療手段，（RR=2.169 5% CI=[[1.22，1.67]Z=4.39 P<0.05）所納入文獻同質性較好（I2=0%）。具體情況見圖2。但由于所納入文獻針對疾病類型不同，遂進行亞組分析。分析結果如圖3。

各亞組中數據仍有很好的同質性（I2=0%），且各組差異有統計學意義（P<0.05）。陽和湯治療乳腺癌亞組中。（RR=1.449 5% CI=[1.06，1.95]Z=2.32 P<0.05）。證明放化療手段聯合陽和湯治療乳腺癌效果優于單用放化療手段。陽和湯治療小細胞肺癌亞組中（RR=1.409 5% CI=（[1.11，1.17]Z=2.81 P<0.05）。證明在陽和湯治療小細胞肺癌中依舊有較好的效果。

2.4?異質性?在總效率亞組分析中，陽和湯聯合放化療治療腫瘤的總有效率中，文獻同質性較好（I2=0%）。觀察組總有效率優于對照組。雖然所納入文獻同質性較好，但由于實驗變量存在不同，用藥組間給藥劑量也存在差異。因此，對本系統評價結果仍需審慎的看待。

2.5?發表偏移評估?對治療效果的總有效率，以偏倚漏斗圖方式進行分析，結果顯示各研究散點分布雖然平均分布在漏斗圖兩側，但各結果之間離散程度較大，表明本研究有一定的發表偏倚。見圖4。

3?討論

陽和湯的組成包括熟地黃、麻黃、鹿角膠、白芥子、肉桂、生甘草、炮姜炭。主治因陽虛寒凝而成之流注、陰疽、脫疽、鶴膝風、石疽、貼骨疽等。由于諸藥合用，陽回陰消，血脈宣通，用于陰寒之證，猶如離照當空，陰霾四散，故名“陽和湯”?，F代多用于治療乳腺小葉增生，肺癌，骨癌等證屬于陽虛寒凝者，并可取得較好的臨床療效。

現代藥理學研究證實，在癌癥的動物模型中，可通過抗炎抗凋亡抑制癌癥擴散。例如，在葉崢嶸教授研究[11]發現，陽和湯可改變腫瘤發展過程中炎性反應因子（IL-2、IL-4等）的水平濃度。在宋紫輝[18]的研究中，發現陽和湯小鼠血清能增強小鼠淋巴細胞增殖和對阿霉素的抵抗，但促進阿霉素引起的HL-60細胞生長，抑制DNA斷裂、細胞色素C釋放和caspase-3激活，下調其bax/bcl-2表達比率，抑制細胞凋亡和癌癥擴散。

在臨床RCT實驗中，陽和湯聯合放化療手段明顯優于對照組?？娠@著提高患者的生存率，減輕患者的不良反應，延緩腫瘤發展進程。但由于納入文獻缺乏統一的療效評定標準，各研究所針對的疾病各有不同。其中王云啟[17]所納入病例為骨癌患者;王明軍[14]、孟祥悅[12]所納入病例為乳腺癌患者;彭仁通[13]、郭劉霞[16]、陳志偉[15]所納入病例為小細胞肺癌患者。雖然各文獻同質性較好，但依然存在較大發表偏倚。

在癌癥的治療中，陽和湯具有著顯著地療效以及獨特的優勢，但中醫傳統特色的治療原則以及辨證論治藥物加減和復雜的藥物組成，目前的醫療評估體系往往無法對此進行統一準確的分析與總結。在日后中醫藥國際醫學的發展道路中，一套標準統一的中醫藥療效評估體系的存在至關重要。

參考文獻

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（2018-12-29收稿?責任編輯：蒼寧）