自擬清熱化濕疏肝湯治療乙肝肝硬化（濕熱內蘊證）的臨床療效觀察

張博 張靜 李喬

摘要?目的：探討分析自擬清熱化濕疏肝湯治療乙肝肝硬化（濕熱內蘊證）的療效。方法：選取2018年10月至2019年3月中國中醫科學院廣安門醫院南區收治的乙肝肝硬化（濕熱內蘊證）患者104例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組52例。對照組給予常規西藥（拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯片+復方甘草酸苷）治療，觀察組在常規西藥治療的同時給予自擬清熱化濕疏肝湯治療，2組均持續治療6個月。比較2組患者治療前后癥狀評分、肝功能、肝纖維化指標變化、臨床療效和安全性。結果：與治療前比較，2組治療后主癥、次癥和總癥狀評分，血清ALT、AST和r-GGT水平，血清HA、PC-III、IV-C、LN水平水平均下降（P<0.05），且治療后觀察組上述評分和血清學指標均低于對照組（P<0.05）;觀察組臨床療效與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組總有效率為94.23%，明顯高于對照組的78.85%（P<0.05）;2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），且均未出現腎損害。結論：對乙肝肝硬化（濕熱內蘊證）患者在常規西藥治療的同時給予自擬清熱化濕疏肝湯可減輕癥狀，改善肝功能，控制肝纖維化，且療效理想，安全可靠。

關鍵詞?清熱化濕疏肝湯;乙肝;肝硬化;濕熱內蘊證;抗乙肝病毒治療;臨床療效;肝功能;癥狀評分

Effect Analysis of Self-Made Qingre Huashi Shugan Decoction in Patients with Post-Hepatitis B Cirrhosis（Internal Accumulation of Damp-Heat Syndrome）

Zhang Bo1， Zhang Jing2，Li Qiao1

（1 Southern District of Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100000，China; 2 Department of Ophthalmology， Shanghai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200082，China）

Abstract?Objective：To explore and analyze on the effect of self-made Qingre Huashi Shugan Decoction in patients with post-hepatitis B cirrhosis（internal accumulation of damp-heat syndrome）.Methods：A total of 104 patients with post-hepatitis B cirrhosis（internal accumulation of damp-heat syndrome）were selected and divided into a western medicine group and a research group with a random number table generated by computer， with 52 cases in each group.Western medicine group was treated with routine western medicine（lamivudine+tenofovir fumarate dipyridamole tablets+compound glycyrrhizin）， while the research group was treated with self-made Qingre Huashi Shugan Decoction at the same time of routine western medicine treatment， which lasted for 6 months.The changes of symptom scores， liver function and liver fibrosis indexes before and after treatment were compared， and the clinical efficacy and safety were compared.Results：Compared with before treatment， the main symptoms， secondary symptoms and total symptoms scores， serum ALT， AST and r-GGT levels， serum HA， PC-III， IV-C and LN levels in the 2 groups decreased after treatment（P<0.05）， and the above scores and serological indicators in the study group were lower than those in the western medicine group after treatment（P<0.05）.The clinical efficacy distribution of the study group was significantly different from that of the western medicine group（P<0.05）， and the total effective rate of the study group was 94.23%， which was significantly higher than that of 78.85% in the western medicine group（P<0.05）.The incidences of adverse reactions in the 2 groups were similar（P>0.05）， and there was no renal damage.Conclusion：The self-made Qingre Huashi Shugan Decoction can alleviate symptoms， improve liver function and control liver fibrosis in patients with post-hepatitis B cirrhosis（internal accumulation of damp-heat syndrome）while being treated with conventional western medicine.It has ideal curative effect and is safe and reliable.

Key Words?Self-made Qingre Huashi Shugan Decoction; Post-hepatitis B cirrhosis; Internal accumulation of damp-heat syndrome

中圖分類號：R256.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.027

乙型肝炎（乙肝）是乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的一種肝臟炎性反應性疾病，可導致肝損害，也是引起肝硬化、肝癌的主要病因。我國流行病學調查資料顯示[1]，當前我國每年新發乙肝人數約為126萬，其中大約30%的患者可發展為肝硬化，死亡幾率顯著增高。近年來雖然乙肝防控措施不斷加強，乙肝和乙肝后肝硬化的發病率均有所控制，但其危害仍不容小覷。常規抗病毒、保肝治療對乙肝肝硬化雖有一定的治療作用，但對臨床癥狀的控制和對肝功能的改善效果仍不甚理想，且難以有效阻斷肝硬化的發展進程[2-3]。中醫研究報道[4]，乙肝肝硬化患者多見濕熱內蘊證，需以清熱解毒、化濕理氣、疏肝保肝、降纖化濁為治療要務。故此，可采用清熱化濕疏肝湯，配合西藥抗病毒對乙肝肝硬化（濕熱內蘊證）患者進行治療，以期增強療效。鑒于此，本研究特選取104例受試對象實施隨機對照試驗，以深入探討自擬清熱化濕疏肝湯治療乙肝肝硬化（濕熱內蘊證）患者中的臨床療效。現報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2018年10月至2019年3月中國中醫科學院廣安門醫院南區收治的乙肝肝硬化（濕熱內蘊證）患者104例作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組52例。對照組中男27例，女25例，年齡38～69歲，平均年齡（54.68±5.61）歲，乙肝病程1～15年，平均病程（5.64±1.04）年，肝硬化病程3個月至2年，平均病程（0.96±0.21）年，Child-Pugh肝功能分級[5]：B級32例、C級20例;觀察組中男29例，女23例，年齡36～70歲，平均年齡（54.12±5.69）歲，乙肝病程1～13年，平均病程（5.54±1.06）年，肝硬化病程3個月至2年，平均病程（0.94±0.20）年，Child-Pugh肝功能分級：B級30例、C級22例。一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經過我院倫理委員會批準。

1.2?診斷標準?1）符合西醫《臨床肝臟病學》中乙肝肝硬化診斷標準[6];2）符合《中醫病證診療常規》中“積聚”“臌脹”等范疇[7]，且辨證屬濕熱內蘊證，主癥：身目發黃、右脅部隱痛、乏力倦怠、五心煩熱，午后更甚、納差腹脹、厭油惡心;次癥：舌苔黃膩或白膩、脈細數、口苦、尿黃、便溏。

1.3?納入標準?1）符合1.2診斷標準者;2）年齡35～70歲者;3）對本研究知情且簽署同意書者。

1.4?排除標準?1）既往存在肝臟外傷或手術史者;2）并發肝細胞癌和其他嚴重惡性腫瘤者;3）伴有心、腦、腎等嚴重疾病者;4）合并呼吸、內分泌、神經等系統疾病者;5）存在外傷者;6）對本研究所用藥物已知成分有禁忌證者;7）伴有精神、溝通或認知障礙者;8）依從性差者。

1.5?治療方法

1.5.1?對照組?對照組給予常規西藥（拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯片+復方甘草酸苷）治療。1）拉米夫定（葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國藥準字H20030581），口服，100 mg/次，1次/d，持續6個月;2）富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（成都倍特藥業有限公司，國藥準字H20163436）口服，300 mg/次，1次/d，持續6個月;3）復方甘草酸苷（日本米諾發源制藥株式會社，國藥準字J20130071）口服，50 mg/次，3次/d，持續6個月。

1.5.2?觀察組?觀察組在對照組常規西藥治療的同時給予自擬清熱化濕疏肝湯治療。1）常規西藥與對照組用法完全相同;2）自擬清熱化濕疏肝湯：鱉甲30 g，黃芪25 g，大黃、梔子、茯苓、黃連、白芍各15 g，柴胡、白術各12 g，枳殼、蒼術、連翹、厚樸各9 g，甘草6 g。由醫院中藥房統一煎制、統一包裝，每劑中藥煎制400 mL藥汁，分為2包，每包200 mL，每天早晚各服1包，用溫水加熱后口服，持續6個月。

1.6?觀察指標?1）觀察2組患者治療前后癥狀評分變化;2）觀察2組患者的臨床療效;3）觀察2組患者治療前后肝功能指標和肝纖維化相關指標變化;4）觀察2組患者治療過程中的不良反應發生率。

1.7?療效判定標準?1）癥狀評分判定標準：對主癥、次癥分別評價，主癥每項為0～6分，次癥每項為0～3分，評分越高表示癥狀越嚴重，主癥與次癥評分總和記為總癥狀評分。2）肝功能指標檢測：肝功能檢測包括血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、r-谷氨酰轉肽酶（r-GGT），常規抽外周靜脈血、離心、分離后均采用日本日立7600型全自動生化分析儀測定。治療前和治療后分別檢測。3）肝纖維化指標檢測：包括血清透明質酸（HA）、III型前膠原（PC-III）、IV型膠原（IV-C）、層黏蛋白（LN），常規抽外周靜脈血、離心、分離后均采用日本日立7600型全自動生化分析儀測定。治療前后分別檢查。4）臨床療效判定：參照《臨床肝臟病學》和《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，將療效分為顯效、有效和無效。顯效：治療后不適癥狀顯著減輕或基本消失，總癥狀評分下降≥70%，肝功能和肝纖維化指標顯著改善，超聲檢查顯示肝區病變顯著消退，無脾腫大，肝區無壓痛者;有效：治療后不適癥狀減輕，總癥狀評分下降≥30%且<70%，肝功能和肝纖維化指標均有所改善，超聲檢查顯示肝區病變減輕，無脾腫大或輕微脾腫大，肝區無壓痛或輕微壓痛者;無效：治療后不適癥狀基本無變化甚或加重，總癥狀評分下降<30%甚或不降反增，肝功能和肝纖維化指標基本無改善甚或惡化，超聲檢查顯示肝區病變未減輕甚或加重，明顯脾腫大和肝區壓痛者。總有效率=顯效率+有效率;3）不良反應判斷：觀察2組患者服藥前治療期間過敏、頭痛、淀粉酶升高、食欲不振、出血等不良反應發生率。

1.8?統計學方法?采用SPSS 24.0統計軟件對研究數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗;計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者治療前后癥狀評分比較?2組患者治療前癥狀評分比較，差異無統計學意義（P<0.05）。治療后，2組患者主癥、次癥和總癥狀評分均下降（P<0.05），且觀察組上述評分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者治療前后肝功能指標比較?治療前2組患者肝功能指標（血清ALT、AST和r-GGT）均較高，2組比較差異無統計學意義（P<0.05）。治療后2組患者血清ALT、AST和r-GGT水平均下降（P<0.05），且觀察組均低于對照組，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者治療前后肝纖維指標比較?治療前2組患者肝纖維化指標（血清HA、PC-III、IV-C、LN）均較高，2組比較差異無統計學意義（P<0.05）。治療后2組患者血清HA、PC-III、IV-C、LN水平均下降（P<0.05），且觀察組均低于對照組，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者臨床療效比較?觀察組臨床總有效率為94.23%，與對照組（78.55%）比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5?2組患者不良反應發生率比較?觀察組有過敏、頭痛、淀粉酶升高、食欲不振各1例，出血2例，不良反應發生率為11.54%（6/52）;對照組頭痛、食欲不振、頭暈各1例，不良反應發生率為5.77%（3/52）。2組比較差異無統計學意義（χ2=0.487，P=0.485）。且不良反應均輕微，患者均自訴可耐受。2組均未出現腎損害。

3?討論

乙肝后肝硬化是指由于HBV感染所致的肝臟出現慢性、進行性加重性、彌漫性的病變，以肝細胞壞死、肝纖維化為基本病理特點，且可出現纖維包繞的肝細胞結節，可增加肝細胞癌的風險，也可進一步發展為肝衰竭，危及生命安全[9-10]。拉米夫定是目前臨床上針對乙肝患者常用的一種核苷酸類似物，可通過競爭性抑制HBV脫氧核糖核苷酸鏈的合成和延長發揮抗病毒作用;富馬酸替諾福韋二吡呋酯片也是抗HBV的常用藥，有研究證實該藥物與拉米夫定聯用治療乙肝患者的效果良好，且還可減少拉米夫定耐藥[11]。復方甘草酸苷是常用的保肝藥，在乙肝后肝硬化患者中應用有助于改善肝功能。因而常規西藥在此類患者中有一定作用，但仍需對治療方案積極改進。

根據中醫學理論，乙肝后肝硬化應歸屬于“積聚”“臌脹”等范疇，與先天不足、外感淫邪有關[12]。《黃帝內經·邪氣臟腑病形篇》中指出“有所大怒，其上而不下……則傷肝”;《靈樞·五邪篇》中有語“邪在肝，則兩脅中痛”，可知情志不調、怒氣旺盛、外感淫邪均可傷于肝臟，引發兩脅中痛之癥。《靈樞·水脹篇》中表明“腹脹身皆大……色蒼黃，腹筋起”，可知內外合邪，積聚不散，凝血蘊里，可致面色萎黃、腹脹身重，形成積聚、臌脹之癥。現代中醫學家認為[13-14]，先天稟賦不足，衛外不固，外感淫邪，邪熱內盛，蘊蒸肝膽，傷于臟腑，致使肝失疏泄;加之濕熱阻于中焦，上下不接，徵瘕積塊，久而久之，濕氣內蘊，肝毒內盛，血瘀痰濁、氣滯阻絡，水濕不化，熱邪難除，久之實則愈實，虛則愈需，本虛標實，虛實并見。因而對乙肝后肝硬化（濕熱內蘊證）患者，治宜扶正祛邪、清熱解毒、化濕利水、疏肝斂肝、活血通絡、軟堅散結。

本研究中，治療后2組癥狀評分均顯著下降，觀察組均低于對照組，且觀察組的臨床療效也明顯優于對照組，可知在乙肝后肝硬化（濕熱內蘊證）患者實施常規抗病毒、保肝護肝等西藥治療的基礎上給予自擬清熱化濕疏肝湯不僅可有效控制各項癥狀，還可增強療效。自擬清熱化濕疏肝湯中以黃芪、鱉甲、大黃、梔子、柴胡為君藥，黃芪扶正祛邪、補中益氣，兼具培本固元之用，鱉甲軟堅散結、消腫止痛，大黃清熱瀉下，梔子清熱瀉火、利濕除煩，柴胡疏肝解郁，可標本兼顧。黃連、茯苓、白芍、白術、厚樸、枳殼、蒼術、連翹共為臣藥，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，茯苓利水滲濕，連翹清熱解毒、消腫散結，三者合用兼具清熱解毒、利水除濕之效;白芍斂陰止汗、柔肝養陰，白術斂肝止痛、燥濕利水，二者聯用共達疏肝健脾、解郁理氣之功;厚樸、枳殼配伍做寬中理氣之用;蒼術疏肝理氣、軟肝散結，且蒼術配伍連翹可降纖通絡、疏肝活血。甘草司調和之職，可調和諸藥，溫和藥性。現代藥理研究證實，鱉甲可減輕乙肝后肝硬化患者的病情，增強療效[15];黃芪可增強患者的免疫功能，從而增強抗病毒效應[16];柴胡有助于改善肝功能，減輕肝區疼痛癥狀[17]。因此自擬清熱化濕疏肝湯在乙肝后肝硬化（濕熱內蘊證）患者中可發揮治療作用，減輕癥狀，增強療效。

治療后2組肝功能和血清肝纖維化指標水平均顯著改善，且治療后觀察組上述血清水平均優于對照組，表明自擬清熱化濕疏肝湯可改善乙肝后肝硬化（濕熱內蘊證）患者的肝功能，還可減輕肝纖維化程度。自擬清熱化濕疏肝湯中各方藥合理配伍，兼具清熱化濕、疏肝理氣、軟堅散結之效，確保標本兼顧、虛實兼治、通補兼施，故而諸癥自消、肝臟調達。現代藥理研究表明，白術中的多糖、醇類和脂類等成分均可增強受損的肝細胞的活性，促進其自我修復，加快肝組織病變好轉，增強肝功能[18];鱉甲和連翹中的有效成分均可降解細胞外基質，減少細胞外基質沉積，減輕肝纖維化的病情，緩解肝硬化癥狀[19-20]。因此在常規西藥的基礎上采用自擬清熱化濕疏肝湯治療乙肝后肝硬化（濕熱蘊結證）患者可顯著改善其肝功能和肝纖維化指標。另外2組不良反應發生率相近，且均未發生腎損害，證實自擬清熱化濕疏肝湯治療乙肝后肝硬化（濕熱蘊結證）有一定的安全性。該方劑配伍科學合理，避免使用藥性竣烈的藥物，且采用甘草調和藥性，因而不會對患者造成明顯的不良反應。

綜上所述，在乙肝后肝硬化（濕熱蘊結證）患者實施常規西藥治療的同時采用自擬清熱化濕疏肝湯不僅可減輕癥狀，改善肝功能和肝纖維指標，還可增強療效，且不會顯著增加不良反應，無腎損害不良反應，值得借鑒使用。但關于自擬清熱化濕疏肝湯對此類疾病的作用機制認識尚淺，需進一步探討。

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（2019-03-02收稿?責任編輯：王楊）