重復經顱磁刺激改善帕金森患者認知對步態的影響

李煜 郭艷紅 楊麗娟

摘要?目的：探究重復經顱磁刺激對帕金森認知及步態影響性。方法：選取2014年1月至2018年1月解放軍聯勤保障部隊第940醫院安寧分院收治符合納入條件帕金森患者82例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組41例。對照組常規治療，觀察組加用重復經顱磁刺激治療，均治療4周。觀察2組治療前、完成治療后腦內神經遞質、炎性反應因子、步態、認知功能、帕金森統一評分量表（UPDRS）、計時運動、折返運動變化并比較;完成治療后進行療效比較。結果：1）完成治療后2組C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）、5-羥色胺（5-HT）較治療前均顯著升高（P<0.05），對照組治療前后差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后觀察組DA、Ach、5-HT較對照組顯著升高，CRP、TNF-α顯著下降（P<0.05）。2）完成治療后2組步長、步速、轉身角速度、Berg評分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著高于對照組（P<0.05）。3）完成治療后2組重組人帕金森病蛋白7（PARK7）較治療前均顯著下降，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態量表（MMSE）較治療前顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組MoCA、MMSE顯著高于對照組，PARK7顯著低于對照組（P<0.05）。4）完成治療后觀察組精神行為情緒、日常生活活動、運動功能、折返運動、總分較治療前均顯著下降;計時運動較治療前均顯著升高（P<0.05）;對照組治療前、完成治療后比較，差異無統計學意義（P>0.05）;完成治療后觀察組計時運動顯著高于對照組，余均顯著低于對照組（P<0.05）。5）完成治療后觀察組顯效率、總有效率均顯著高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：重復經顱磁刺激能通過提高PD神經元遞質，抑制炎性反應，從而改善認知功能和促進步態平衡。

關鍵詞?重復經顱磁刺激;帕金森;認知功能;步態;神經遞質;炎性反應因子;重組人帕金森病蛋白7;評分量表;療效

Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Gait in Parkinson′s Patients

Li Yu，Guo Yanhong，Yang Lijuan

（Department of Neurology，People′s Liberation Army Joint Service Support Unit 940 Hospital Anning Branch，Lanzhou 730070，China）

Abstract?Objective：To explore the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on Parkinson′s cognition and gait.Methods：A total of 82 patients with Parkinson′s disease who met the inclusion criteria were enrolled in People′s Liberation Army Joint Service Support Unit 940 Hospital Anning Branch from January 2014 to January 2018.They were randomly divided into a control group（41 cases）and an observation group（41 cases）.The control group received routine treatment，and the observation group received repetitive transcranial magnetic stimulation for 4 weeks.The changes of neurotransmitters，inflammatory factors，gait，cognitive function，Parkinson′s Unified Score Scale（UPDRS），chronomotor and reentry motor before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.Results：1）After treatment，the levels of CRP and TNF-a in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）.After treatment，the levels of DA，Ach and 5-HT in the observation group were significantly increased than those before treatment（P<0.05），while those in the control group were not significantly different（P>0.05）.After treatment，DA，Ach and 5-HT in the observation group were significantly increased than those before treatment（P<0.05），while DA，Ach and 5-HT in the control group were not significantly different（P>0.05）.HT increased significantly and CRP and TNF-alpha decreased significantly compared with the control group（P<0.05）.2）After treatment，the step length，step speed，turning angle speed and Berg score of the 2 groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05），and the above indexes of the observation group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）.3）Recombinant human Parkinson′s disease protein 7（PARK7）in both groups decreased significantly after treatment，and Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）and Simple Mental State Scale（MMSE）increased significantly after treatment（P<0.05）.MoCA and MMSE in the observation group were significantly higher than those in the control group after treatment，and PARK7 was significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）After completion of treatment，the observation group′s mental and behavioral mood，daily life activities，motor function，return movement，total scores were significantly decreased than before treatment，and the time movement was significantly higher than before treatment（P<0.05）.There was no significant difference between the control group and the control group before and after completion of treatment（P>0.05）.After completion of treatment，the observation group′s time movement was significantly higher than that of the control group，and the rest were significantly lower than that of the control group（P<0.05）.After the completion of treatment，the marked efficiency and total efficiency of the observation group were significantly higher than those of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Repeated transcranial magnetic stimulation can improve cognitive function and promote gait balance by increasing neurotransmitters of PD and inhibiting inflammation.

Key Words?Repeated transcranial magnetic stimulation; Parkinson′s; Cognitive function; Gait; Neurotransmitters; Inflammatory factors; Recombinant human Parkinson′s disease protein 7; Score scale; Therapeutic effect

中圖分類號：R245文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.065

帕金森病（Parkinson′s Disease，PD）是一種臨床異質性較明顯疾病，是繼癡呆后第2大常見慢性神經系統退行性疾病，臨床表現為靜止性震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢步態異常。流行病學調查顯示，<45歲PD發病率1.3人/10萬，60歲以上PD發病率100人/10萬，而>80歲PD患病率達4%[1]。PD帶來了嚴重健康問題、經濟影響和社會負擔。PD病理特征主要是基底神經節黑質多巴胺能神經元以及其他含有色素的神經元大量變性丟失，促使黑質紋狀體神經傳導系統受損。在治療上目前尚無特異性方法，聯合用藥是目前最有效治療方案，左旋多巴、多巴胺受體激動劑、金剛烷胺等，雖然能改善患者生命質量，但長期使用出現耐藥性，且不良反應增加。而手術治療創傷大、潛在手術風險性高。經顱磁刺激作為一種非侵襲性神經調控技術，通過磁場誘導周圍遞質產生電流而興奮神經組織，對神經系統能影響神經遞質和神經營養因子釋放，改變腦區之間功能連接、通過調節突觸可塑性增加療效，且其無痛無創、操作簡單安全，已經成為常用診斷治療技術。重復TMS是一種新神經電生理技術，能實現皮層功能區域性重建，重塑皮層網絡系統。能改善記憶力、學習能力和執行功能[2]。本次研究采用重復經顱磁刺激治療PD取得較好效果，現報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2014年1月至2018年1月解放軍聯勤保障部隊第940醫院安寧分院收治符合納入條件帕金森患者82例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組41例。2組患者年齡、性別、病程、UPDRS、功能性步態評價（FGA）、H-Y分期比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經醫院醫學倫理委員會審核批準實施[倫理審批號：2014（倫）審第1號]。

1.2?診斷標準?PD診斷標準參考《帕金森病臨床新技術》進行，即存在運動遲緩，隨意運動，進行性言語和重復動作幅度變小，且存在肌強直、4～6 Hz靜止性震顫、姿勢不穩，非視覺、前庭功能、小腦和本體視覺障礙引起[3]。

1.3?納入標準?1）符合以上診斷標準者;2）年齡>18歲;3）依從性好，能配合治療;4）精神智能正常，能配合完成行為學測試和經顱磁刺激干預;5）有正常視力、聽力和語言表達理解能力;6）近期未經歷過精神創傷和較大生活變故。

1.4?排除標準?1）有植入物、如心臟起搏器、金屬假牙等;2）存在腦梗死、腦出血等中樞神經系統病史;3）存在有癲癇或既往有癲癇性發作;4）合并嚴重軀體性疾病如肝腎功能衰竭等;5）有藥物濫用或吸毒史，妊娠或哺乳期婦女。

1.5?脫落與剔除標準?1）自行退出患者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發生嚴重不良事件或出現特殊生理變化者。

1.6?治療方法?對照組予常規抗抑郁藥物，如左旋多巴片（上海福達制藥有限公司，國藥準字H31020888）等，配合認知療法，共連續治療4周。觀察組在對照組基礎上加用重復經顱磁刺激治療。采用英國Magstic公司生產的RAPID2型經顱磁刺激儀，頻率為5 Hz，磁刺激部位為雙側前額葉背外側皮質，刺激時間設置為2 s，間隔20 s，刺激強度為80%，給予60個序列/d，每日總刺激量設置為600脈沖，治療5 d/周，1次/d，連續治療4周。

1.7?觀察指標

觀察2組治療前、完成治療后腦內神經遞質、炎性反應、步態相關指標和認知功能指標的變化，以及UPDRS、計時運動、折返運動等變化情況，完成治療后進行療效比較。

1.7.1?2組患者腦內神經遞質和炎性反應指標比較?觀察2組治療前、完成治療后DA、Ach、5-HT、CRP、TNF-α變化并比較。空腹抽取靜脈血4 mL，3 000 r/min離心5 min，取上層血清采用酶聯免疫吸附法檢測，酶標儀由上海迪盼生物科技有限公司提供，規格型號：800TS[4]。

1.7.2?2組患者步態指標評價?觀察2組治療前、完成治療后步態指標變化并比較。步長為10 m直線距離所行走的步長;步速為總距離10 m行走時平均步速;轉身角速度為360°/2次轉身時間。平衡量表評分（Berg評分）是從站立、支撐、轉移等14項組成，每個項目為0～4分，共14個項目，總分56分，分數越高則平衡能力越好[5]。

1.7.3?2組患者認知功能指標比較?觀察2組治療前、完成治療后認知功能變化并比較。蒙特利爾認知評估量表（MoCA）包括記憶、語言、定向力、執行功能、試結構技能、注意與集中、抽象思維共11項組成，總分30分，≥26分為正常。簡易精神狀態量表（MMSE）則由記憶力、計算力、定向力、注意力、回憶能力、語言能力等組成，滿分30分，小學≤17分、中學及以上學歷≤24分為認知功能缺損。重組人帕金森病蛋白7（PARK7）則空腹抽取靜脈血4 mL，3 000 r/min離心5 min，取上層血清采用酶聯免疫吸附法檢測[6]。

1.7.4?2組患者相關評分比較?觀察2組治療前、完成治療后UPDRS、計時運動、折返運動變化并比較。UPDRS由精神行為情緒、日常生活活動、運動功能等組成;計時運動試驗則令患者用食指以最塊速度反復敲擊桌面相距24 cm 2個固定點，記錄1 min所按次數，取2次平均值;折返運動即從起身、行走、轉身到重新坐下所需時間[7]。

1.8?療效判定標準?療效顯效：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%;有效為癥狀體征改善，證候積分減少50%～89%;無效為未達到以上標準者[8]。

1.9?統計學方法?采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）進行表示，本研究所有數據均符合正態分布，進行t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者腦內神經遞質和炎性反應指標比較完成治療后2組CRP、TNF-α較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組DA、Ach、5-HT較治療前均顯著升高（P<0.05），對照組則差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后觀察組DA、Ach、5-HT較對照組顯著升高，CRP、TNF-α顯著下降（P<0.05）。見表2。

2.2?2組患者步態指標比較?完成治療后2組步長、步速、轉身角速度、Berg評分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組患者認知功能指標比較?完成治療后2組PARK7較治療前均顯著下降，MoCA、MMSE較治療前顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組MoCA、MMSE顯著高于對照組，PARK7顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4?2組患者相關評分比較?完成治療后觀察組精神行為情緒、日常生活活動、運動功能、折返運動、總分較治療前均顯著下降，計時運動較治療前均顯著升高（P<0.05），對照組治療前、完成治療后比較則無統計學意義（P>0.05）完成治療后觀察組計時運動顯著高于對照組，余均顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5?2組患者療效比較?完成治療后觀察組顯效率、總有效率均顯著高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3?討論

PD是神經內科常見病和多發病，目前研究認為其和遺傳、年齡、環境、氧化應激反應等均有關，多數學者認為黑質腦細胞和大腦基節神經元退化，導致膽堿和多巴胺分泌不足，引起機體各項活動障礙有關[9]。同時慢性炎性反應會誘發機體產生免疫應答，破壞血-腦屏障，增加血-腦屏障通透性，促進免疫細胞進入腦組織，激活淋巴細胞。研究[10]認為，TNF-α、CRP等炎性反應細胞參與多巴胺能神經元丟失和變形過程，故抑制炎性反應就能提高神經元通透性，能恢復PD運動癥狀和認知功能。

經顱磁刺激是一種無創性神經刺激技術，提高快速變換磁場在大腦中引起電流，能促使神經元去極化，調控皮質興奮性，其能引起神經遞質和神經營養因子釋放，連接腦區功能，調節突觸可塑性。而重復經顱磁刺激能實現皮質功能區域性重建，皮質網絡系統能更加系統化[11-12]。報道[13]稱，重復經顱磁刺激能抑制腦其他區域活動，促進局部活動，能改善腦組織能量代謝，減少腦細胞凋亡，增加突觸傳遞，增加褪黑素、DA、5-HT、Ach等神經遞質分泌釋放，從而改善認知功能。研究認為，重復經顱磁刺激能增加ATP，產生磷酸戊糖等核酸合成原料增多，促進腦卒中對葡萄糖攝取、利用，促進神經元修復，改善認知功能。炎性反應因子和PD緊密相關，腦內小膠質細胞激活會導致CRP升高，TNF-α是炎性反應和損傷過程重要遞質，血清細胞因子升高則機體免疫失調，TNF-α水平增加和小膠質細胞升高有關[14]，結果顯示，經顱磁刺激后在TNF-α、CRP均顯著下降，這說明該方法能抑制炎性反應，從而改善神經元恢復。報道稱，重復經顱磁刺激能提高神經元興奮性，降低突觸傳導閾值，促使受抑制狀態神經元突觸激活，受損神經通路得到重建和再生，同時磁刺激能上調神經生長因子釋放，促進神經細胞生長，改善神經突觸功能，抑制單胺類神經遞質過度釋放，減輕細胞毒性作用[15]。研究[16]稱，DA通路激活是PD治療效應主要機制，因額葉皮質神經元有神經纖維投影到黑質中，而重復經顱磁刺激則能加強DA神經元激活，且其不僅促進周圍神經生長外，也能通過軀體方式影響中樞神經細胞網絡，調節調節神經生長釋放。且局部磁刺激能通過對神經膜除極化達到鈣內流、同時電磁場能促進細胞形態、DNA等合成[17]。

PARK7是PD早期常染色體隱性基因，可有效抗氧化應激，發揮蛋白水解酶作用，而PARK7作為氧化應激傳感器，能保護神經元不受氧化應激損害，是反映治療后神經元氧化應激損傷程度重要指標[18]。UPDRS是評估PD病情嚴重程度敏感指標，結果顯示，經重復經顱磁刺激后，患者能改善大腦皮質興奮性，故臨床癥狀改善早期徹底，同時在折返、計時運動上有顯著改善，該試驗要求受試者完成動作靈活性，有良好視覺動作協調性，而折返運動是反映下肢運動靈活性和軀體協調性的實驗，其是評價PD患者恢復良好指標，能反映機體協調性和靈活性[19]。

結果顯示，經重復經顱磁刺激PD患者后，精神行為情緒、日常生活活動、運動功能、折返運動較治療前均顯著下降，計時運動較治療前均顯著升高，同時MoCA、MMSE均顯著升高，這說明該方能改善患者肢體功能，恢復平衡狀態[20]，故在步長、步速上明顯提高，同時其療效顯著，可作為PD患者長期康復方案之一。

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（2019-01-26收稿?責任編輯：王明）