凍干粉針劑在生產過程中的質量控制點解析

米海生

摘 要：凍干粉針劑是藥品生產制劑中的一種創新劑型，其在制備過程中對于環境的要求較高，需在低溫的環境下進行。在這種低溫的情況下蛋白質與微生物經過凍干的過程不會失去活力或變性，同時這種劑型對于熱敏性的物質具有很大的適應力，因此凍干粉針劑在臨床上得到了廣泛的應用，且發展前景十分看好。該種劑型對于生產環境的要求較高，因此在生產過程中對質量進行良好控制具有非常巨大的重要性。本文將對凍干粉針劑在生產過程中的質量控制點進行解析，以期降低之質量風險、提高滅菌制劑的無菌保證水平。

關鍵詞：凍于粉針劑生產過程質量控制

藥品在市場上可以算作是一種特殊的商品，它可以在人們深受疾病困擾時及時緩解患者的病痛，維持患者的生命健康，因此，藥品質量的好壞直接關系到患者的健康狀況，一旦藥品的質量出現問題，帶來的后果將不可估量。隨著近年來社會經濟的迅速發展，人們的物質生活水平等具有顯著的提高，環境、社會等各種人類的內外在因素使得各種疾病的發病率持續上升，加之我國的人口數量持續增加，因此，社會上對藥品的需求量居高不下[1]。在各種藥品制劑類型中，凍干粉針劑是一種創新的劑型，其為將無菌藥品溶液做迅速的降溫處理、再進行真空加熱，通過升華的方式將水分去除，從而制備成為凍結狀態良好的無菌粉注射劑。

1凍干粉針劑的發展及優勢

在上世紀三十年代起，我國的微生物學者開始研究用鹽水預凍，在蒸發器內抽真空，然后用吸水劑的方法制備凍干菌毒種保存。到了六七十年代，冷凍干燥技術在真正意義上開始逐漸應用在制藥行業中[2]。凍干粉針劑型科技含量高，可通過一定方法使藥物微囊化或者形成脂質體，可使藥物達到速效、靶向或控制釋放作用。凍干粉針劑的諸多優點都是建立在良好質量保證的基礎之上的，若在生產過程中對質量不能進行保證，則優勢不可發揮，還有可能會對患者的健康狀況造成不良影響。因此對其生產過程進行良好的把控至關重要。

2凍干粉針劑在生產過程中的質量控制點

2.1工藝管理方面

2.1.1原輔料及稱量

藥用級別的無菌原輔料是制劑原輔料的最低要求。在原輔料供應的供應商審計中，在原輔料生產過程中的污染水平進行嚴格的評估，嚴格控制原輔料的保存及運輸過程。

2.1.2處理內包裝材料

內包裝材料作為直接接觸藥品的物質，對其材料進行材質的保證、密封性的控制是對無菌藥品質量安全的重要保證之一[3]。對內包裝材料進行優質的清洗及滅菌的工藝操作，以提高其無菌的保障水平。

2.1.3配制及過濾

在對原輔料的質量進行良好控制的前提下使用進一步配制法，在配制過程中不應用活性炭，以減少活性炭帶人藥品中的可溶性雜質或有污染性的微生物。同時將藥液與設備內表面積的接觸降到最低。在過濾方面對預過濾器做良好的配備，過濾中過濾器的最少層級為兩級，以增加梯度過濾的安全性，降低終端過濾除菌負擔，提高無菌保證。在生產前后，要進行在線氣泡點的檢測及純蒸汽消毒工作，使得過濾的效果在良好的掌控之中。

2.1.4灌裝、半加塞、凍干及壓蓋

在自動及安全的隔離措施下完成灌裝及半加塞。對于非最終滅菌產品的處于未完全密封狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝、壓塞、等應在B級背景下的A級區域進行。凍干工序要完全按照相應產品的凍干工藝進行預凍、升華、解析干燥，要防止產品因預凍或升華階段因預凍溫度、時間不足產生的塌陷等質量事故的發生。同時灌裝間與其他相鄰房間要保持足夠的壓差梯度，采取防氣流倒流的措施，以減少壓蓋過程中產生的大量金屬微粒影響潔凈區的環境。

2.1.5每半年一次的培養基模擬灌裝試驗

對于非最終滅菌的無菌制劑要按照培養基模擬灌裝的最差條件設置進行，設置人員最多、設備維修、內包材存放時限最長、人員吃飯、工器具滅菌后儲存時限接近時限、凍干過程模擬參氣等等條件進行，做好培養基模擬灌裝試驗對于凍干粉針劑在生產過程中有很重要的指導意義。

2.1.6燈檢、包裝工序

加強對軋蓋后的產品的燈檢控制，對過程中出現的裝量、軋蓋不良等不合格品進行有效控制，對不合格品按照規定進行處理，在包裝工序要按照要求對產品進行最終的包裝，標簽及說明書的計數發放均要進行有效的管理。

2.2人員及細節管理方面

據相關數據分析可知，人員是潔凈區的最大污染源。在生產過程中對相關人員的衛生情況進行嚴格的控制，在操作過程中要確保無菌操作，在細節管理方面，要將細節管理貫穿到整個凍干粉針劑生產的過程，嚴格劃分生產區域，規定工作人員的穿衣、脫衣過程;做好進入無菌區人員、物品、清潔劑、消毒劑的處理工作;對生產區域內的最佳換氣等環境無菌保障措施進行規定;定期完成最終藥品的檢測試驗，盡可能減少會影響藥品質量的細節問題。對各個生產環節的操作時間應在規定的時間內進行等等。

凍于粉針劑在制作過程中對于無菌環境的要求很高，無論是硬件方面的工藝設施、還是軟件方面的人員細節管理，都要最大程度將污染的可能降到最低，將無菌的環境保持至最佳。

參考文獻：

[1]張辛庭，劉明言，國記石.凍干粉針劑產品生產過程中可見異物的避免[J].中國藥業，2007，16（2）：25-26.

[2]李金麟.凍干粉針劑無菌灌裝驗證中應注意的幾個問題[J].東方食療與保健，2016（5）：8-8.

[3]梁開宇，泮托拉唑鈉凍干粉針劑生產工藝考察[J].中國科技投資，2014（A01）：568-568.