扶正化瘀膠囊對乙型肝炎肝硬化患者肝功能及丙二醛、基質(zhì)金屬蛋白酶-1表達的影響

魏強　王麗

摘要 目的：探討扶正化瘀膠囊對乙型肝炎肝硬化患者肝功能及丙二醛（MDA）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）表達的影響。方法：選取2014年6月至2016年2月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的乙型肝炎肝硬化患者148例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組74例，對照組給予阿德福韋酯片治療，觀察組在對照組的基礎上加用扶正化瘀膠囊治療，2組均持續(xù)治療12個月。治療前后檢測并比較2組肝功能、肝纖維化指標以及MDA、MMP-1水平，記錄2組臨床療效和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。結果：治療后觀察組和對照組的治療有效率分別為86.96%、68.57%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后2組患者血清肝功能指標谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）和肝纖維化指標透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢNC）、Ⅳ型膠原（ColⅣ）及層粘連蛋白（LN）水平較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與治療前比較，治療后2組患者血清MDA降低、MMP-1升高，且差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組和對照組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為94.20%和90.00%，2組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：扶正化瘀膠囊聯(lián)合西藥可顯著改善乙型肝炎肝硬化患者肝功能，在降低其血清MDA表達的同時促進MMP-1的表達，進而減輕肝纖維化程度。

關鍵詞 乙型肝炎肝硬化;扶正化瘀膠囊;肝功能;丙二醛;基質(zhì)金屬蛋白酶-1

Effects of Fuzheng Huayu Capsule on Liver Function and MDA and MMP-1 Expression in Patients with Hepatitis B Cirrhosis

Wei Qiang，Wang Li

（Chengdu Public Health Clinical Medical Center，Chengdu 610066，China）

Abstract Objective：To discuss the effects of Fuzheng Huayu Capsule on liver function and malonaldehyde（MDA）and matrix metalloproteinase-1（MMP-1）expression in patients with hepatitis B cirrhosis.Methods：From June 2014 to February 2016，148 patients with hepatitis B cirrhosis admitted in Chengdu Public Health Clinical Medical Center were divided into an observation group and a control group according to random number table，with 74 cases in each group.The control group was given adefovir dipivoxil tablet treatment，and the observation group was added Fuzheng Huayu capsule on the basis of the control group.And 2 groups were treated for 12 months continuously.The levels of liver function，liver fibrosis and MDA and MMP-1 were detected and compared before and after treatment，the clinical efficacy and HBV DNA negative conversion rate were recorded.Results：After treatment，the total effective rate of the observation group and the control group were 86.96%，68.57%，and the observation group was higher than the control group（P<0.05）.The serum liver function indexes-levels of ALT，AST，TBIL and hepatitis fibrosis indexes-HA，PⅢNC，Col Ⅳ，LN in the 2 groups patients after treatment were significantly lower than before treatment and the observation group were lower than the control group（P<0.05 or P<0.01）.Compared with before treatment，the serum MDA decreased and MMP-1 increased in the 2 groups patients（P<0.01），and there was apparent difference between the 2 groups（P<0.05 or P<0.01）.After treatment，the serum HBV DNA negative conversion rate of the observation group and the control group were 94.20% and 90.00%，there was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Fuzheng Huayu Capsule combined with western medicine can significantly improve the liver function of patients with hepatitis B cirrhosis，reduce the expression of serum MDA，promote the expression of MMP-1，and reduce the degree of hepatic fibrosis.

Key Words Hepatitis B cirrhosis; Fuzheng Huayu Capsule; Liver function; Malondialdehyde; Matrix metalloproteinase-1

中圖分類號：R289.5;R575文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.045

肝硬化是一種慢性進展性肝損害類疾病，主要由肝細胞變性壞死、結締組織增生等引發(fā)，乙型肝炎病毒感染患者肝硬化的發(fā)生率高達8%～20%[1-2]。肝纖維化是乙型肝炎肝硬化疾病進展的必經(jīng)階段，也是疾病的病理生理基礎，因此除改善乙型肝炎肝硬化代償期患者臨床癥狀、抑制其病毒復制外，更需防止肝纖維化進展，以達到延緩疾病加重目的。中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化歷史久遠，根據(jù)乙型肝炎肝硬化患者的臨床癥候表現(xiàn)將之歸屬為“黃疸”“脅痛”“癥瘕”“積聚”等范疇，認為患者發(fā)病原因多為“正虛血瘀”，治療重點在于防治肝纖維化[3]。扶正化瘀膠囊兼具“扶正”和“化瘀”2種治法思想，其肝纖維化逆轉(zhuǎn)率可達52%～58%，且具有協(xié)同減輕肝細胞凋亡的效應[4-5]。本研究探討扶正化瘀膠囊對乙型肝炎肝硬化患者肝功能及丙二醛（MDA）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至2016年2月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心收治的乙型肝炎肝硬化患者148例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組，每組74例。觀察組中男32例，女42例;年齡30～79歲，平均年齡（45.73±8.31）歲;平均乙型肝炎病程（8.51±3.26）年;平均肝硬化病程（4.12±1.28）年。對照組中男30例，女44例;年齡32～77歲，平均年齡（46.37±7.56）歲;平均乙型肝炎病程（8.23±3.53）年;平均肝硬化病程（4.35±1.17）年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。具有可比性。本研究通過成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心倫理委員會研究批準。

1.2 診斷標準 該項研究符合中華醫(yī)學會肝病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》（2010版）[6]中的相關診斷標準;中醫(yī)診斷參照中國中西醫(yī)結合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《肝硬化中西醫(yī)結合診療共識》（2011版）[7]。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準者;年齡30～80歲;Child-Pugh分級A級，為代償期肝硬化者;血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>2倍正常值上限;所有納入對象及其家屬對本研究內(nèi)容均知情同意。

1.4 排除標準 對本研究中所用藥物過敏;治療依從性差者;合并上消化道出血、肝性腦病及重癥肝炎;妊娠或哺乳期婦女;重要臟器器質(zhì)性病變或功能障礙者等。

1.5 脫落與剔除標準 治療期間擅自增減藥物者;治療期間因死亡或發(fā)生嚴重不良事件終止治療者;治療期間出現(xiàn)突發(fā)性疾病者;主動提出退出本研究者等。

1.6 治療方法 對照組給予恩替卡韋膠囊（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110172）治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組則在對照組治療的基礎上給予患者扶正化瘀膠囊（上海黃海制藥有限責任公司，國藥準字Z20020073），0.5 g/次，2次/d。2組均持續(xù)治療12個月。

1.7 觀察指標 采集乙型肝炎肝硬化患者治療前后的空腹靜脈血，檢測治療前后2組患者ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平;測定透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢNC）、Ⅳ型膠原（ColⅣ）及層粘連蛋白（LN）等肝纖維化指標水平;檢測血清中MDA及MMP-1水平。治療后統(tǒng)計2組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。

1.8 療效判定標準 參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準》[8]及《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》[9]制定療效判定標準。治愈：臨床癥狀及體征完全消失，實驗室檢查完全恢復正常;顯效：肝纖維化血清學指標恢復正常或有2項以上測定值較治療前下降超過50%，脾臟厚度、門靜脈寬度較治療前下降30%及以上;有效：肝纖維化血清學指標有2項測定值較治療前下降超過25%;脾臟厚度、門靜脈寬度較治療前下降超過10%;無效：患者臨床癥狀及體征沒有改善。治療有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，符合正態(tài)分布者采用t檢驗，非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療期間觀察組和對照組分別有2例服用影響研究結果統(tǒng)計的藥物，觀察組失訪3例，對照組失訪2例，最終可以納入觀察組與對照組的有效病例分別為69例，70例。

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后2組的治療有效率分別為86.96%、68.57%，觀察組治療有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者肝功能指標變化比較 治療后2組患者血清肝功能指標ALT、AST、TBIL均明顯低于治療前的血清肝功能指標水平，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后肝纖維化指標水平比較 治療后2組患者血清肝纖維化指標HA、PⅢNC、ColⅣ、LN均顯著低于治療前水平，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療前后血清MDA、MMP-1變化比較 與治療前比較，治療后2組患者血清MDA降低、MMP-1升高（P<0.01），且2組間，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 治療12個月后，觀察組和對照組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為94.20%（65/69）和90.00%（63/70），2組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

研究顯示，肝纖維化程度及HBV DNA載量與肝硬化程度密切相關，均為其獨立危險因素[10]。最大限度地減輕肝纖維化程度是治療代償期乙型肝炎肝硬化的關鍵，也是改善其生命質(zhì)量的關鍵。恩替卡韋起效迅速、作用明顯，且不易產(chǎn)生病毒耐藥性，療效確切、安全性高，受到臨床廣泛關注。研究表明，恩替卡韋極低濃度即可抑制HBV的復制，且細胞毒性低[11]。美洲的一項動物研究顯示，劑量為0.1 mg/kg和1.0 mg/kg的恩替卡韋均可明顯抑制慢性肝炎病毒模型動物病毒復制，并降低病毒載量[12]。夏淑林和何小峰[13]研究表明，恩替卡韋抗HBV療效顯著，0.5 mg/d比0.1 mg/d的抗病毒活性更強且持久。然而對于乙型肝炎肝硬化患者單獨恩替卡韋治療效果仍有限，因此積極防治肝纖維化對乙型肝炎肝硬化患者意義重大。

中醫(yī)認為肝硬化的發(fā)生同蟲毒感染、飲酒內(nèi)傷、情志郁結等因素相關，發(fā)病后患者常伴伴有正氣虧虛、氣滯血瘀表證，李東垣在《醫(yī)學發(fā)明·中風從高墜下》中指出：“血者皆肝之所主，惡血必歸于肝……蓋肝藏血之故”。《素問·五臟生成篇》云：“人臥血歸肝”。因此肝主藏血，瘀血與肝有著密切的關系，邪伏血分、邪留滯于肝、瘀血漸生、血不養(yǎng)肝、肝氣虛衰、肝腎虧損、脾失健運、肝失條達，終至肝體失養(yǎng)，枯萎變硬。需以扶正固本、活血化瘀之方為治療準則，以發(fā)揮其調(diào)節(jié)機體狀態(tài)及改善臨床癥狀之功效。張則甫和王永山[14]用中藥免煎顆粒柔木養(yǎng)肝方治療乙型肝炎肝硬化代償期，結果顯示，相對恩替卡韋單獨治療，其減輕肝臟纖維化程度更為顯著。李應杰[15]給予自擬養(yǎng)陰化癥湯治療乙型肝炎肝硬化代償期，結果顯示中西醫(yī)結合療組改善肝硬化肝纖維化指標效果明顯。曾浩[16]認為肝硬化代償期主要病機是氣滯血瘀，關鍵是肝血瘀滯、肝絡受阻，治療時宜以疏肝行氣為主，采用“柴胡舒肝散”辨證加減治療，可有效延緩病情進展。扶正化瘀膠囊主要由丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、桃仁、絞股藍、五味子等中藥組成，丹參、桃仁等具有活血祛瘀，通絡止痛之效，絞股藍能健脾益氣、清熱解毒，五味子具有斂肺滋腎的作用，松花粉可祛風益氣、益氣潤燥，扶正化瘀膠囊具有培本固原、活血通絡之功。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參能促進肝細胞再生及抗肝纖維化，改善局部微循環(huán);蟲草菌粉益肺腎、補精氣，具有化瘀、養(yǎng)血、抗疲勞的作用[17-18]。本研究結果中，觀察組治療有效率明顯高于對照組的治療有效率，患者臨床各項癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，同時肝功能檢測顯示，觀察組患者肝功能改善情況明顯優(yōu)于對照組。表明扶正化瘀膠囊聯(lián)合西藥治療乙型肝炎肝硬化臨床療效顯著，對患者肝功能恢復優(yōu)勢突出。

肝纖維化是由細胞外基質(zhì)過度增生、沉積引發(fā)的病理過程，其始動因素為肝細胞受到炎性刺激或損傷，其中肝細胞的氧化損傷在肝纖維化進程中起著重要作用。HA、PⅢNC、ColⅣ、LN是常用的肝纖維化指標，MDA為脂質(zhì)過氧化的主要毒性代謝產(chǎn)物，并與肝纖維化病情密切相關[19]。MMP-1是肝細胞外基質(zhì)分解代謝的重要酶[20]。治療后觀察組患者血清肝纖維化水平及MDA水平均顯著低于對照組，但MMP-1水平高于對照組。表明扶正化瘀膠囊減輕肝纖維化程度的功效更佳，這可能與其舒張血管，改善肝臟局部微循環(huán)，抑制纖維組織增生，進而延緩肝纖維化進展等作用有關。

綜上所述，扶正化瘀膠囊聯(lián)合西藥可顯著改善乙型肝炎肝硬化患者肝功能，降低血清MDA表達量，促進MMP-1的表達，進而減輕肝纖維化程度。

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（2019-05-22收稿 責任編輯：楊覺雄）