復方左歸膠囊聯合針灸序貫療法對DOR患者卵泡液BDNF、TAC水平及生命質量的影響

金鑫　王青　張勛

摘要 目的：探討自制復方左歸膠囊聯合針灸序貫療法治療DOR患者的療效及對卵泡液BDNF、TAC水平及生命質量的影響。方法：選取2017年8月至2017年8月武漢科技大學附屬普仁醫院收治的DOR患者124例作為研究對象。按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組62例。所有患者均給予戊酸雌二醇+醋酸甲羥孕酮治療，對照組在此基礎上給予自制復方左歸膠囊治療，觀察組在對照組基礎上給予針灸序貫療法治療，比較2組臨床療效以及治療前后FSH、E2、BDNF、TAC、生命質量變化情況。結果：2組治療前FSH、E2、BDNF、TAC等水平及生命質量比較，差異無統計學意義（P>0.05）;2組治療后FSH、E2、BDNF、TAC等水平均顯著降低，軀體、角色、情緒及社會功能評分均顯著升高，差異均有統計學意義（P>0.05），觀察組治療后FSH、E2、BDNF、TAC等水平均低于對照組，軀體、角色、情緒及社會功能評分均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組治愈率40.32%（25/62）、總有效率93.55%（58/62）均明顯高于對照組治愈率22.58%（14/62）及總有效率79.03%（49/62），差異均有統計學意義（P<0.05）。2組臨床不良反應發生率比較（11.29%：9.68%）差異無統計學意義（P>0.05）。結論：復方左歸囊聯合針灸序貫療法可顯著改善DOR患者血清FSH、E2，卵泡液BDNF、TAC水平，提高生命質量，臨床療效顯著，值得進一步推廣應用。

關鍵詞 復方左歸膠囊;針灸序貫療法;DOR患者;FSH;E2;BDNF;TAC;生命質量;臨床療效

Effects of Compound Zuogui Capsule Combined with Acupuncture Sequential Therapy on the Levels of BDNF，TAC and Quality of Life in Follicular Fluid of DOR Patients

Jin Xin1，Wang Qing1，Zhang Xun2

（1 Rehabilitation Center of Puren Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430081，China; 2 Department of Gynecology，Hubei Maternal and Child Health Hospital，Wuhan 430070，China）

Abstract Objective：To investigate the efficacy of self-made compound Zuogui Capsule Combined with acupuncture sequential therapy in the treatment of DOR patients and its effect on the levels of BDNF，TAC and quality of life in follicular fluid.Methods：A total of 124 patients with DOR admitted to Puren Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology from August 2017 to August 2017 were selected as the research subjects.They were divided into a control group and an observation group by random number grouping method，with 62 cases in each group.All patients were treated with estradiol valerate+medroxyprogesterone acetate，and the control group was treated with self-made compound Zuogui Capsule on the basis of this.The observation group was treated with acupuncture sequential therapy on the basis of the control group.The clinical effects of the 2 groups and the changes of FSH，E2，BDNF，TAC and quality of life before and after treatment were compared.Results：There was no significant difference in the level of FSH，E2，BDNF and TAC，as well as the quality of life before treatment（P>0.05）.The levels of FSH，E2，BDNF and TAC decreased significantly in the 2 groups，and the scores of body，role，emotion and social function were significantly increased（P>0.05）.After treatment，the levels of FSH，E2，BDNF and TAC in the observation group were lower than those in the control group，and the scores of body，role，mood and social function were higher than those in the control group（P<0.05）.The cure rate of the observation group was 40.32%（25/62）and the total effective rate was 93.55%（58/62），which were significantly higher than that of the control group 22.58%（14/62）and total effective rate 79.03%（49/62）（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（11.29%：9.68%）（P>0.05）.Conclusion：Compound Zuogui Capsule combined with acupuncture sequential therapy can significantly improve the levels of serum FSH，E2，BDNF and TAC in the serum of DOR patients，and improve the quality of life.The clinical effect is remarkable.It is worthy of further application.

Key Words Compound Zuogui Capsule; Acupuncture sequential therapy; DOR patients; FSH; E2; BDNF; TAC; Quality of life; Clinical efficacy

中圖分類號：R271.9;R2-031文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.059

卵巢儲備功能下降（Diminished Ovarian Reserve，DOR）是指卵巢產生卵子的能力減弱，卵泡質量下降，導致女性生育能力下降以及生殖內分泌功能紊亂的一種疾病，可進一步發展為卵巢早衰，進而導致女性喪失生育能力。相關報道顯示，隨著人們近年來生活水平的提高、飲食結構的改變以及臨床各種藥物的濫用，DOR的臨床發病率呈現出逐年升高的趨勢，已對患者生殖健康及生命質量造成嚴重影響[1-2]。腦源性神經營養因子（BDNF）為神經營養因子家族中重要的一種堿性蛋白，廣泛分布于中樞及周圍神經、內分泌等系統以及軟骨組織內，研究發現，BDNF在卵泡細胞中也有廣泛表達，其表達水平的高低與生殖功能有密切關系[3]。而卵泡的總抗氧化能力（TAC）與卵泡細胞成熟度有關，TAC過高的表達不利于優質胚胎的形成[4]。目前，應用單純的激素類藥物治療不能從根本上解決對卵巢功能下降的問題，其臨床治療效果并不理想。近年來，隨著中醫學在治療DOR方面不斷深入研究，已取得了較好的臨床治療效果[5]。本研究采用我院自制復方左歸膠囊聯合針灸序貫療法對DOR患者進行治療，以探討該療法治療DOR患者的療效及對卵泡液BDNF、TAC水平及生命質量的影響。現將報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2017年8月武漢科技大學附屬普仁醫院收治的DOR患者124例作為研究對象。按照隨機數字分組法將其分為對照組和觀察組，每組62例。對照組患者年齡22～44歲，平均年齡（34.33±2.27）歲;月經紊亂病程7個月至3年，平均病程（2.21±0.34）年;孕次1～4次，平均孕次（2.54±0.46）次;FSH平均水平（16.46±4.45）IU/L;包括初產23例、經產39例。觀察組患者年齡22～45歲，平均年齡（34.46±2.23）歲;月經紊亂病程6個月至3年，平均病程（2.25±0.33）年;孕次1～4次，平均孕次（2.52±0.37）次;FSH平均水平（16.13±4.52）IU/L;包括初產24例、經產38例。本研究經院倫理委員會批準（倫理審批號：HWH201700289），患者及家屬均知情并簽署同意書。2組患者年齡、病程、孕次、產次及FSH水平等臨床資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷符合歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）[6]及《中華婦產科學》[7]中相關卵巢儲備功能低下的相關診斷標準;中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中陰虛火旺型證候，主癥見月經周期紊亂、夜不能寐、五心煩熱、烘熱汗出，次證見腰膝酸軟、頭暈耳鳴、舌紅苔黃、帶下多量、脈細數。

1.3 納入標準 符合診斷標準，患者年齡>20歲;FSH水平>10 IU/L或雙側基礎竇卵泡數<7個;配偶精液檢查結果正常;患者知情同意。

1.4 排除標準 近期接受過相關治療;合并嚴重內分泌系統疾病、多囊卵巢綜合征、子宮畸形以及宮腔重度粘連等患者;凝血功能障礙;嚴重肝腎疾病、精神疾病;依從性差、不能耐受針灸治療及相關治療禁忌者。

1.5 脫落與剔除標準 病歷資料不全;因其他原因中途停止治療。

1.6 治療方法 基礎治療：戊酸雌二醇片（拜耳醫藥保健廣州分公司，國藥準字J20030089），1 mg/次，1次/d，晚餐后服用，連續服用3周;并于戊酸雌二醇片治療第2周開始服用醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚制藥，國藥準字H33020715），80～100 mg/次，1次/d，連續服用2周后停藥，如果月經來潮，則于月經第5天后繼續服用，如果月經未來，則于停藥1周后繼續服用，連續服用3個周期。對照組給予復方左歸膠囊（本院自制），組成：山藥、熟地黃、女貞子各20 g，菟絲子、薏苡仁、續斷各15 g，淫羊藿、山茱萸、白芍各10 g。口服，4粒/次，3次/d，共服用3個月經周期。觀察組在對照組基礎上給予針灸序貫療法治療，針灸治療于月經第3天開始，按照行經期、經后期、排卵期及經前期進行序貫治療。行經期：取十七椎、命門穴，采用刺絡拔罐法，使用一次性采血針頭（Press型，溫州康林醫療器械有限公司），快速刺入3～4 mm，每個穴位各刺2針，控制出血量<1 mL/穴，留罐10 min;經后期：取三陰交、太溪、腎俞、膈俞穴，使用華佗牌一次性針灸鈍頭針（蘇州醫療用品廠有限公司，規格：0.30 mm×60 mm），采用平補平瀉法，刺入深度為3 cm，留置時間為30 min;排卵期：取關元、氣海、子宮、足三里諸穴，采用兩段2 cm長艾條點燃后灸腹，若卵泡發育及雌激素水平正常則灸法宜輕，反之則灸法宜重，留置時間為30 min;經前期：取關元、氣海、陽陵泉、太沖諸穴，針法及留針時間均同排卵期。治療時間：2次/周，共治療2個月經周期。

1.7 觀察指標 比較2組患者治療前后卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）、卵泡液腦源性神經營養因子（BDNF）、總抗氧化能力（TAC）水平及生命質量的影響。卵泡液采集：采用超聲引導下陰道取卵術，選擇11～18 mm卵泡穿刺取卵，留置第一管無明顯血液的卵泡液，1 000 r/m離心10 min后，取上層清液分裝于2支1.5 mL的EP管中，-80°冰箱保存待用。血清FSH、E2均采用電化學發光法測定，卵泡液BDNF水平采用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行檢測，Human BDNF ELISA kit來自美國RD公司，Statfax 4200酶標儀來自美國AWARENESS公司;TAC采用比色法測定，人體液TAC比色法定量檢測試劑盒來自銘修（上海）生物科技有限公司，檢測過程操作步驟均嚴格按照說明書進行。患者生命質量采用生命質量調查表（QLQ-C30）[9]進行評價，分別取其中軀體、角色、情緒及社會功能4項進行評分，分值越高表示該項生命質量越好。

1.8 療效判定標準 參照《中華婦產科學》[7]制定本療效評價標準：治愈：患者治療后不孕癥狀消失，激素水平、月經周期、經量等恢復正常，中醫證候積分減少90%以上;顯效：患者治療后不孕癥狀及激素水平明顯改善，月經周期、經量趨于正常，中醫證候積分減少70%～80%;有效：患者治療后不孕癥狀、激素水平、月經周期、經量等均有所好轉，中醫證候積分減少30%～69%;無效：患者治療后不符合以上標準。總有效率=[（治愈+顯效+有效）/總例數]×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，對符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，2組FSH、E2、BDNF、TAC及生命質量評分等均采用配對t檢驗，計數資料均以百分率（%）表示，2組療效及不良反應情況比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后FSH、E2、BDNF、TAC水平變化比較

2組患者治療前FSH、E2、BDNF、TAC等水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;2組治療后FSH、E2、BDNF、TAC等水平均顯著降低，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05），觀察組治療后FSH、E2、BDNF、TAC等水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后生命質量評分比較

2組患者治療前軀體功能、角色功能、情緒功能、社會功能等評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;2組治療后軀體、角色、情緒及社會功能評分均顯著升高，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05），觀察組治療后軀體、角色、情緒及社會功能評分均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者臨床療效情況比較

觀察組治愈率40.32%（25/62）、總有效率93.55%（58/62）均明顯高于對照組治愈率22.58%（14/62）及總有效率79.03%（49/62），差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者臨床不良反應

觀察組治療期間出現頭暈3例、失眠2例、發熱2例，總不良反應發生率為11.29%（7/62）;對照組出現頭暈2例、失眠2例、發熱1例、陰道點狀出血1例，總不良反應發生率為9.68%（6/62）;2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.086，P=0.769）。

3 討論

DOR是由于卵巢功能減弱，卵泡質量下降而導致女性生育能力下降和生殖內分泌功能紊亂的一種綜合征，它其實并不是一種特定的疾病，只是一種關于卵巢內卵泡數量和質量減退的一種卵巢狀態描述，臨床上并沒有DOR統一衡量標準。目前，臨床上主要依靠單側或雙側卵巢卵泡基礎計數、血清FSH、卵泡期血清E2、卵泡刺激試驗等綜合性指標對DOR進行判斷[10-11]。而對于DOR的病理機制，目前尚不完全清楚，還有待進一步研究，但多數學者及專家認為，該病與年齡、環境、精神、遺傳、激素水平、盆腔疾病、卵巢手術等多種因素有關[12]。其中，年齡是影響DOR的重要因素，卵巢儲備功能及卵子質量是隨著年齡的增大而下降的，此外，DOR患者還表現出卵泡期縮短，早期FSH、E2升高，竇卵泡減少等臨床癥狀，相關研究報道表明，通過改善患者內分泌水平是治療DOR患者癥狀的關鍵[13]。目前，臨床上多以戊酸雌二醇、黃體酮等激素類西藥治療DOR，雌二醇通過調節女性生殖器官正常發育，黃體酮則通過刺激下丘腦，抑制促黃體生成素的釋放來達到性激素水平。但相關研究表明，單純西藥治療DOR的效果并不理想，仍有待進一步提高。

中醫學中并沒有DOR病名的相關記載，現代中醫學根據DOR患者臨床癥狀將其歸屬于“閉經”“血枯”“不孕”“月經不定期”等范疇。腎藏精、精化氣，腎氣充盛則沖任通暢、氣血調和。中醫學認為，腎氣為先天之本，主宰女性生殖，腎臟功能與女性月經來潮、孕育胎兒有密切的關系，尚若先天腎氣不足，則可引起女性月經不調、卵巢功能減弱等，最終導致不孕的發生。現代中醫認為，氣血失調、陰陽轉化不利為DOR的病因，而腎氣兩虛、經絡瘀阻為該病的重要病機。因此，臨床應以益腎補氣、溫經通絡、活血化瘀為根本治療原則。本研究自制復方左歸膠囊由山藥、熟地黃、女貞子、菟絲子、薏苡仁以及山茱萸等多味中草藥組成，具有滋補肝腎、益氣補血、通經活血、化瘀祛濕以及消腫止痛之功效。臨床相關報道顯示，復方左歸膠囊在臨床治療DOR中取得了的良好臨床療效[14]。

李時珍在《奇經八脈考》中有云“督乃陽脈之海，其脈起于女子絡陰器，在骶骨端與少陰會，上行歷腰俞陽關、命門”，“任、督二脈，此元氣之所由生，真息之所由起.不明此竅，則真息不生，神化無基也”，故通過溫通督脈可加強經脈、血液運行。現代中醫針灸學證實，針灸對促進DOR患者卵巢功能的改善具有重要的作用[15]。本研究根據患者不同經期生理特點，分別取行經期、經后期、排卵期及經前期進行針灸序貫治療，其中，行經期取十七椎及命門穴行針刺拔罐治療，意在活血行血;經后期取三陰交、太溪、腎俞、膈俞穴諸穴，可補腎健脾、補血行血，促進卵泡功能正常發育;排卵期采用艾灸法灸治關元、氣海、子宮、足三里，可助陽固腎、溫通經絡，促進陰陽轉化，有助于黃體功能正常，利于卵泡發育[16];最后于經前期艾灸關元、氣海、陽陵泉及太沖穴，可起到補腎助陽，調理胞脈的作用。本研究應用自制復方左歸囊聯合針灸序貫療法治療DOR患者的療效顯著（93.55%），明顯高于單純藥物治療療效（79.03%）。BDNF作為卵泡微環境中重要的分泌因子，可在卵泡發育過程的非促性腺激素依耐性階段具有關鍵的作用，高水平的BDNF可引起卵泡內激素環境改變，從而影響激素水平[17]。TAC水平在DOR患者卵泡液中明顯高于正常患者，而TAC的高表達不利于優質胚胎的形成。本研究結果顯示，觀察組治療后FSH、E2、BDNF、TAC水平及生命質量的改善效果明顯由于對照組，此外，2組均未出現明顯的不良反應。本研究結果提示，復方左歸囊聯合針灸序貫療法治療DOR的臨床確切，對相關因子的改善作用明顯，且安全性高。

綜上所述，復方左歸囊聯合針灸序貫療法可顯著改善DOR患者血清FSH、E2，卵泡液BDNF、TAC水平，提高患者生命質量，臨床療效顯著，值得進一步推廣應用。

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（2018-09-18收稿 責任編輯：蒼寧）