人參皂苷 Rg3 聯合奧希替尼治療一代EGFR-TKI 耐藥型晚期非小細胞肺癌的療效及安全性

江冠銘?譚欽全?劉淳?姚滿田?曾溢蕻?袁海姬?林順歡

【摘要】 目的 分析人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床療效。方法 選擇一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者60例作為研究對象，將所選對象分為實驗組和對照組。實驗組患者給予人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療，對照組給予奧希替尼單藥治療。觀察2組患者療效、生存時間、生活質量和不良反應。結果 實驗組治療后客觀緩解率為73.33%，對照組為63.33%，2組比較差異無統計學意義（P = 0.405）;實驗組患者中位無進展生存期（PFS）為16個月，優于對照組的13個月，2組比較差異有統計學意義（χ2 = 5.302，P = 0.021）;2組患者不良反應均較輕，不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）;2組患者治療后生活質量評分較前提高，實驗組生活質量評分改善高于對照組（t = 6.283，P < 0.001）。結論 人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者的療效較好，延長PFS，不良反應可耐受，改善患者的生活質量。

【關鍵詞】 人參皂苷Rg3;奧希替尼;EGFR-TKI耐藥型;非小細胞肺癌;療效;安全性

Clinical efficacy and safety of Ginsenoside Rg3 combined with Osimertinib in treatment of the first-generation EGFR-TKI-resistant advanced non-small cell lung cancer Jiang Guanming， Tan Qinquan， Liu Chun， Yao Mantian， Zeng Yihong， Yuan Haiji， Lin Shunhuan. Department of Oncology， Dongguan People’s Hospital， Dongguan 523059， China

Corresponding author， Lin Shunhuan， E-mail： 1974269473@ qq. com

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy of Ginsenoside Rg3 combined with Osimertinib in the treatment of the first-generation EGFR-TKI-resistant advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. ?Methods Sixty patients with EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC were recruited in this study and randomly divided into the experimental and control groups. Patients in the experimental group were given with Ginsenoside Rg3 in combination with Osimertinib and those in the control group were treated with Osimertinib alone. The clinical efficacy， survival time， quality of life and adverse events were observed between two groups. ?Results The objective remission rate was 73.33% in the experimental group， which did not significantly differ from 63.33% in the control group （P = 0.405）. In the experimental group， the median progression-free survival （PFS） was 16 months， significantly longer compared with 13 months in the control group （χ2 = 5.302， P = 0.021）. The adverse events were mainly grade I and II in both groups. The incidence of adverse events did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. The quality of life scores were elevated in both groups after corresponding treatment. The quality of life score in the experimental group was significantly higher than that in the control group （t = 6.283，P < 0.001）. ?Conclusions Ginsenoside Rg3 combined with Osimertinib is efficacious in the treatment of the first-generation EGFR-TKI-resistant advanced NSCLC， which can prolong the PFS， yield tolerable adverse events and enhance the quality of life of patients.

【Key words】 Ginsenoside Rg3;Osimertinib;EGFR-TKI resistance;Non-small cell lung cancer;

Efficacy;Safety

在我國，肺癌是最常見癌癥，也是癌癥死亡的首要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型，大約30% ～ 40%的NSCLC患者在診斷時即為晚期[1]。我國NSCLC中約有30%的患者存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變，而腺癌患者突變率更是高達50% ～ 60%。對于存在EGFR基因突變的患者使用靶向治療藥物——EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）具有高效低毒的特點[2]。一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，已經在多個大型國際多中心Ⅲ期臨床研究中證實一線治療晚期NSCLC能顯著延長EGFR基因突變陽性患者的無進展生存期（PFS），患者中位總生存時間（OS）超過24個月[3-4]。

但是接受一代EGFR-TKI治療大約9 ～ 11個月后，大部分患者出現EGFR-TKI耐藥，一旦出現耐藥，后續治療較困難，療效、預后差。延長一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者生存時間和改善患者生活質量成為亟待解決的問題。

為此，開發了針對耐藥性EGFR突變的新的靶向藥物，其中三代EGFR-TKI奧希替尼能有效克服存在T790M突變的一代EGFR-TKI耐藥[5]。但是由于NSCLC高突變性產生了對奧希替尼耐藥的EGFR突變[6-7]。奧希替尼耐藥后治療非常困難，如何延長奧希替尼治療的中位PFS是肺癌靶向治療領域研究的熱點。目前研究發現聯合用藥可顯著提高腫瘤對藥物的敏感性，降低耐藥性及耐藥性的產生能力。多個研究證實中藥單體人參皂苷Rg3能通過拮抗血管內皮生長因子（VEGF）從而抑制新生血管，發揮抗腫瘤作用[8]。臨床研究表明人參皂苷Rg3聯合化學治療或聯合一代EGFR-TKI治療晚期NSCLC，可以降低患者血清中TGF-α、TGF-β1和VEGF，促使腫瘤細胞凋亡，起到減毒增效的作用[9-12]。目前國內外尚未進行奧希替尼與人參皂苷Rg3聯合治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC的臨床研究。因此本研究將對一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者分別給予人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療和奧希替尼單藥治療，分析比較兩種治療方法的臨床療效和安全性。

對象與方法

一、研究對象

2017年5月19日至2018年7月31日入組一代EGFR-TKI耐藥、存在T790M突變的NSCLC患者60例。入選標準：年齡> 18歲;美國東部腫瘤協作組體力狀況評分 0 ～ 2分;ⅢB/Ⅳ期經病理確診的NSCLC患者初治時腫瘤組織ARMS法/NGS法檢測EGFR突變陽性;患者經過一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼）治療后進展，并通過組織或者血液監測存在T790M突變;存在可測量肺部病灶;預計生存期大于12周。排除標準（滿足以下任意標準）：間質性肺病的既往病史，藥物誘導性間質性肺病;中性粒細胞絕對值 < 1.5×109/L，血小板< 100×109/L; ALT或AST > 2.5倍正常值上限（ULN），或肝轉移時ALT或AST > 5倍ULN;總膽紅素 > 1.5倍ULN，或肝轉移時 > 3倍ULN;血清肌肝（SCr） > 1.5倍ULN或肌酐清除率< 50 ml/min（根據Cockcroft-Gault公式計算）;基因檢測結果顯示ALK融合基因或C-MET突變/擴增陽性;研究者評估的嚴重未控制系統疾病;隨機化前4周內接受試驗用藥品;其他共存的惡性腫瘤或者最近5年內診斷為惡性腫瘤;妊娠期或哺乳期婦女。其中男41例、女19例，年齡18 ～ 75歲，中位年齡為51歲。所有患者研究前均簽署知情同意書。

二、方 法

1.治療方案

實驗組：30例患者奧希替尼每次80 mg，每日1次（瑞典AstraZeneca公司，進口藥品注冊證號80 mg：H20170167）;同時口服人參皂苷Rg3每次20 mg，每日2次（吉林亞泰制藥股份有限公司，國藥準字Z20030044）。對照組：30例患者只接受奧希替尼治療。治療至疾病進展或無法耐受。

2.生存隨訪

停止給藥后30 d訪視，即進入生存隨訪期，至少每1個月1次通過電話詢問受試者本人、其家屬或當地醫師，收集存活（死亡日期和死亡原因）和研究治療結束后的信息（包括接受的治療），直至死亡終點或受試者失訪或終止研究。

3.臨床療效評價

PFS指從隨機日期至第一次出現疾病進展或任何原因導致死亡的日期，以先出現的為準。

OS指從隨機日期至任何原因導致死亡的日期。客觀緩解率（ORR）：腫瘤縮小達到一定并且維持大于1個月的患者的比例，包含了完全緩解和部分緩解的病例，ORR=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。采用實體瘤緩解評估標準（RECIST 1.1標準）來評定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時必須伴有可測量的腫瘤病灶，療效評定標準根據RECIST 1.1標準分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。疾病控制率（DCR）：經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定（≥8周）病例數在可評價療效患者中的百分比，DCR =（完全緩解+部分緩解+穩定） /可評價療效例數×100%。

4.生活質量評分

參考EORTC QLQ-C30（版本3，中文版）。評價方法：觀察治療前后腫瘤患者相關臨床癥狀及客觀檢查結果的變化進行計分，按生活質量量表的要求記錄量表各領域的打分結果。

5.安全性評價

觀察所有受試者在臨床研究期間發生的任何不良事件，包括臨床癥狀及生命體征異常、實驗室檢查中出現的異常，記錄其臨床表現特征、嚴重程度、發生時間、持續時間、處理方法及預后，并判定其與試驗藥物之間的相關性。以NCI-CTCAE 4.0版標準評價藥物的安全性。

三、統計學處理

采用SPSS 21.0進行數據統計。正態分布定量資料用表示，2組間對比用獨立樣本t檢驗，組內前后對比用配對t檢驗。計數資料用例（%）表示，其中無序分類資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料組間比較用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，估計中位PFS和OS，并用log-rank檢驗對比生存曲線。計算ORR和DCR及其95%CI。P < 0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、實驗組和對照組NSCLC患者腫瘤緩解情況的比較

隨訪至2019年2月28日，每隔2個月復查影像學檢查評價緩解情況。實驗組客觀緩解患者20例，ORR達到73.33%，而對照組客觀緩解19例，ORR為 63.33%，2組比較差異無統計學意義（P = 0.407），2組穩定、進展比例以及DCR比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表1。

二、實驗組和對照組NSCLC患者總體生存情況的比較

實驗組中位PFS為16個月，對照組患者中位PFS為13個月，2組生存曲線比較差異有統計學意義（χ2 = 5.302，P = 0.021），見圖1。生存數據隨訪至2019年2月28，總生存時間未達到中位時間。

三、實驗組和對照組NSCLC患者不良反應的比較

2組的不良反應均以肝功能異常、皮疹、疲乏、白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少常見，且Ⅰ ～ Ⅱ級多見，Ⅲ ～ Ⅳ級發生率低。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05），見表2。

四、實驗組和對照組NSCLC患者生活質量比較

2組患者治療前生活質量評分均較低，比較差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后，2組患者生活質量評分均顯著提高，實驗組生活質量評分高于對照組，比較差異有統計學意義（t = 6.283，P < 0.001），見表3。

討 論

肺癌是我國發病率和死亡率排行第一位的惡性腫瘤，NSCLC患者數量約占肺癌總人數的80%[13-14]。目前對于早期肺癌的治療以手術為主，放射治療、化學治療為輔[15]。由于肺癌早期發病隱秘，臨床診斷不易發現，至確診時大部分已為晚期，行手術治療意義已經不大，且術后復發轉移率很高。晚期NSCLC主要以全身治療為主，包括化學治療、靶向治療、免疫治療等，最近十年靶向治療在晚期NSCLC中取得令人矚目的進步，尤其是EGFR通路。大約60%的肺腺癌患者存在EGFR突變，其突變促進NSCLC增殖失控、血管生成異常、轉移等[16]。基于EGFR突變所開發的靶向藥物EGFR-TKI在晚期NSCLC的治療中進展迅速，已在世界范圍內獲得認可和應用。在基礎和臨床實驗中均發現EGFR-TKI可抑制NSCLC，具有顯著療效，且不良反應較小。由于癌癥的高突變能力和靶向藥物治療靶點的特異性，癌癥容易產生耐藥性[17]。NSCLC患者出現EGFR-TKI耐藥性主要分為原發性耐藥和獲得性耐藥。使用一代EGFR-TKI出現的獲得性耐藥，大約有50% NSCLC患者出現T790M突變，三代EGFR-TKI奧希替尼能有效克服存在T790M突變的一代EGFR-TKI耐藥，但奧希替尼二線治療中位PFS約10個月，奧希替尼耐藥的機制尚未完全明確，出現C797S新突變是部分患者耐藥的原因，但是目前沒有針對該突變靶點的有效藥物。對于三代EGFR-TKI耐藥的后續治療尚無標準的治療方法，治療非常困難，治療效果較差[18]。

中藥單體人參皂苷Rg3能通過拮抗VEGF從而抑制新生血管，發揮抗腫瘤作用[19]。臨床研究表明人參皂苷Rg3聯合化學治療或聯合一代EGFR-TKI治療晚期NSCLC，可以降低患者血清中TGF-α、TGF-β1和VEGF，促使腫瘤細胞凋亡，起到減毒增效的作用。因此本次研究對一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者分別給予人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療和單獨奧希替尼治療，分析比較兩種治療方法的臨床療效和安全性。

本研究顯示采用人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療的患者的ORR、DCR和單獨使用奧希替尼相當，但使用人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療的患者的中位PFS比單獨使用奧希替尼治療的患者更長，考慮同人參皂苷Rg3改善腫瘤微環境，下調TGF-α、TGF-β1和VEGF水平，從而延緩耐藥發生有關。在生活質量的改善方面，兩者聯合用藥治療的患者生活質量評分高于奧希替尼單藥治療，由此提示人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC患者可延長患者生存時間，提高患者生活質量。另外人參皂苷Rg3聯合奧希替尼較奧希替尼治療不增加新的不良反應，且沒有嚴重的不良反應發生。

綜上所述，人參皂苷Rg3聯合奧希替尼治療一代EGFR-TKI耐藥型晚期NSCLC有一定療效，延緩耐藥發生，延長PFS，改善生活質量，不良反應可耐受，由于本研究入組病例較少，有一定局限性，下一步可開展大規模隨機對照研究進一步驗證應用價值。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-03-11）

（本文編輯：楊江瑜）