基于中醫腫瘤臨床與基礎研究證據探討中醫腫瘤療效評價體系的構建

王應天 張英 王學謙

摘要 中醫腫瘤治療的推廣與發展遭遇瓶頸，現有的療效評價標準無法滿足中醫發展的需求，建立適應中醫腫瘤治療自身發展的療效評價體系勢在必行。在臨床和基礎研究證據的基礎上，多學科整合，探討構建中醫惡性腫瘤療效評價體系的思路和其中存在的問題。以建立更加全面、客觀同時能夠展現中醫治療惡性腫瘤的特色和優勢的評價體系。

關鍵詞 中醫藥;腫瘤;基礎研究;評價體系;療效

Abstract The promotion and development of traditional Chinese medicine （TCM） tumor treatment encounters bottlenecks，and the existing evaluation criteria for efficacy cannot meet the needs of TCM development.It is imperative to establish a therapeutic evaluation system to adapt to the development of TCM cancer treatment.On the basis of clinical and basic research evidence，integrating multi-disciplinary，the ideas and problems in the construction of TCM malignant tumor efficacy evaluation system was discussed to establish a more comprehensive and objective evaluation system that can demonstrate the characteristics and advantages of TCM treatment of malignant tumors.

Key Words Traditional Chinese medicine; Tumor; Basic research; Evaluation system; Efficacy

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.059

中醫藥在治療腫瘤方面具有獨特的優勢，其抗腫瘤作用日益受到人們的關注。近年來的臨床循證醫學研究證據在一定程度上證明了中醫藥治療腫瘤的確切療效。然而，在世界范圍內，中藥制劑并未獲得認可或批準作為癌癥治療的標準治療或輔助治療，中醫藥在腫瘤領域的發展遭遇瓶頸。目前中醫藥腫瘤治療的臨床研究主要存在兩大問題：一是目前臨床廣泛使用的國際公認療效評價標準不能較好得體現中醫藥作用的特點和效果;二是國內中醫藥學者制訂的療效評價標準不一，大多缺少大樣本科學論證，難以被廣泛應用。建立適應中醫藥作用特點并能獲得廣泛認可的療效評價標準是中醫藥腫瘤研究走向世界的關鍵。因此，本文基于目前中醫腫瘤臨床與基礎研究證據，參考現代醫學日趨多樣化的療效評價標準，針對中醫治療腫瘤的作用特點，探討建立適應中醫腫瘤臨床需求的療效評價體系的必要性及方法。

1 中醫腫瘤療效評價體系的研究現狀

目前學術界尚未形成統一的中醫腫瘤治療療效評價體系，近年來，中醫腫瘤學者對于構建中醫腫瘤療效評價體系提出了許多創造性的建議，并進行了針對性的研究，得出一些具有參考價值的研究結果。周岱翰[1]等擬定的《實體瘤的中醫腫瘤療效評定（草案）》將中晚期肺癌中醫療效評價以總療效（100%）=瘤體變化（30%）+臨床癥狀（15%）+體力狀況（15%）+生存期（40%）進行計量，并以此療效評價標準比較RECIST療效評價標準，對191例中晚期NSCLC患者予以評價，發現綜合指標評定方法能夠更好得體現中醫藥治療的療效。楊宇飛[2]等將瘤體大小、Karnofsky評分、體質量及主癥變化4項綜合評定177例晚期結直腸癌患者療效，發現中醫綜合評價方法較RECIST評價標準能夠更好得反應晚期患者的遠期生存。王海波[3]等在評估中西醫結合手段治療進展期胃癌患者的近期療效時也觀察到同樣的現象。越來越多的臨床證據顯示，單純應用現代醫學療效評價標準并不能很好得體現中醫腫瘤治療的作用特色，限制了中醫腫瘤臨床研究的發展。

1.1 中醫腫瘤治療用藥的療效評價標準 RICIST療效評價標準仍然是目前臨床廣泛應用的評價標準，是中醫腫瘤治療用藥的主要評價標準，但其開發主要為適用于反映細胞毒藥物抗腫瘤活性的強弱。細胞毒性藥物發揮抗腫瘤作用的機制以阻斷DNA復制;阻滯細胞分裂;抑制腫瘤細胞生長過程中的關鍵蛋白，從而阻斷腫瘤生長的關鍵通路為主[4]。提高細胞毒性藥物抗腫瘤的療效主要有3個途徑：1）提高藥物在腫瘤組織局部的濃度，尤其是劑量依賴性的細胞周期非特異性藥物;2）提高抗癌藥物在腫瘤組織局部作用的時間，這種方式以時間依賴性的細胞周期特異性藥物為主。3）通過結合載體減少細胞毒性藥物對正常組織的損傷，從而提高耐受劑量。

比較而言，近年來的中藥抗腫瘤新藥研究可以分為2類，一類是從經過實驗研究具有抗癌作用的中藥中提取的有效成分，作用機制遵循細胞毒性藥物的規律，已經不是傳統意義上的中藥，成為化療藥物中的植物藥，如南方紅豆杉等，這類藥物在進行臨床研究時可以依照細胞毒性藥物研究規范執行。另一類則是在中醫傳統理論指導下的復方制劑，并不針對性得作用于腫瘤組織或細胞，而是依據證型特點作用于相應的病機、證候，對患癌宿主的各個層面都有影響。基礎研究證據顯示，中醫藥治療具有調節荷瘤機體免疫功能[5]，干預癌癥炎性微環境[6]，調節腫瘤免疫抑制微環境[7]，逆轉腫瘤細胞藥物抵抗[8]，調節腫瘤干細胞生物學行為，抑制腫瘤干細胞生長等多種作用[9]。還包括對癌細胞在一定程度上的抑制，對機體不適癥狀的緩解及其他各方面功能的調整和恢復等。與細胞毒性藥物單一成分和靶點不同，中藥作用成分多、靶點多，其療效差異不單體現在用藥劑量或持續時間方面，依據中醫傳統辨證論治理論的指導，中醫藥作用的療效取決于用藥與患者證候的吻合程度。很明顯，RICIST療效評價標準并不能較好得反應在中醫藥基礎理論指導下的中醫腫瘤治療用藥的作用效果。

1.2 中醫證候療效評價標準 中醫證候的療效是突出中醫治療優勢的主要療效指標，中醫證候的療效評價則是構建中醫腫瘤療效評價體系的關鍵環節。然而目前中醫證候療效評價尚未形成統一標準。關于證候的診斷、內涵、評價的內容及方法等問題仍舊存在爭議。在診斷方面，盡管《中藥新藥臨床研究指導原則》中提出了明確的證候診斷標準，目前臨床應用的中醫證候辨證標準仍不統一。經過文獻檢索，除《中藥新藥臨床研究指導原則》臨床應用還包括《中醫臨床診療術語·證候部分》《中醫虛證辨證參考標準》《腫瘤中醫診斷指南》《現代中醫腫瘤學》《上海市中醫病證診療常規》《臨床中醫腫瘤學》《中醫病證診斷療效標準》《中醫診斷學》《血瘀證診斷標準》《中醫內科學》等等。對于證候療效的評價，指導原則推薦在病癥結合模式下，主癥次癥結合，中醫癥狀積分分級半定量的方法，提高了證候療效評價的客觀性和實用性，然而實際臨床應用仍然存在許多問題。現階段的臨床研究對“證候”的關注度不夠，缺少對“證候”的確切、統一的定義和量化方法，不同理論指導、不同作用機制的評價體系混用，實際研究結果差異性較大，這也是導致中醫藥的作用難以被廣泛了解和認可的原因之一。近年來已有學者做過多方面的嘗試，陸小左[10]等提出建立中醫四診指標與臨床理化指標的相關性，進而量化中醫四診信息;王永炎[11]等強調制訂中醫證候療效評價標準時需要突出中醫“個體化”和“動態變化”的特點;王階[12]等提出研制病證結合模式下的中醫證候療效評價量表與單一證候模式下的中醫PRO量表結合，對中醫證候進行綜合評價;謝雁鳴[13]等利用信息挖掘技術構建中醫軟指標療效評價模式等對完善證候療效的評價標準都具有一定的參考價值，中醫證候療效評價標準有待多方面的完善。

1.3 中醫腫瘤臨床研究的主要終點指標 中醫證候療效評價指標是中醫腫瘤臨床研究中比較敏感的終點指標，既往的臨床研究還曾將瘤體客觀緩解率、化療完成率作為抗腫瘤中藥和放化療增效藥的主要評價指標，但實際臨床研究中陽性率不高，并未獲得滿意的結果。近年來，中醫腫瘤學者開展的循證醫學研究證據顯示，中醫藥治療對于遠期生存指標具有較好的作用效果，胃癌[14-15]、腸癌[16-17]、乳腺癌[18]、肺癌[19-20]等病種的大樣本臨床研究證據顯示，規范得使用中醫藥治療能夠改善患者遠期生存、降低術后復發、轉移率。修訂版中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術指導原則[21]已經將生存期延長和/或生命質量的改善同時瘤灶縮小或持續穩定作為腫瘤治療用藥的主要療效指標。

臨床研究中對生命質量的評價因其作用優勢在中醫腫瘤療效評價中的地位逐漸上升，現代醫學也越來越重視心-身健康模式下患者生命質量的變化。無論是腫瘤疾病還是相應的治療手段都會對患者的社會生活、家庭生活等產生全方位的影響，而這正是中醫“整體觀”指導下辨證論治的作用優勢。對于生命質量的評價，早期多采用KPS評分變化來評價藥物療效，評價方法相對簡單，陽性率較高。隨著中醫藥治療改善生命質量療效證據的不斷積累，越來越多的臨床研究中引入國際公認的生命質量量表如EORCT，FACT等進行整體或分病種的詳細、客觀評估。重視生命質量療效指標將是未來腫瘤新藥臨床研究的趨勢。

在選擇臨床研究的終點指標時，應該在考慮指標的重要性的同時選擇能夠體現中醫藥作用優勢的指標納入主要終點指標。細胞毒藥物的作用優勢是縮小瘤體，但同時會產生一系列不良反應。因而在一段時間內現代醫學臨床研究曾將客觀緩解率、疾病穩定率作為主要療效指標，生命質量僅作為次要療效指標，而如何定義中醫腫瘤臨床研究的主要終點指標，使其能夠充分體現中醫治療的作用特色同樣是我們需要認真思考的問題。

1.4 中醫腫瘤癥狀療效評價的標準化 對于多組臨床癥狀（癥狀群）的改善作用始終是中醫治療的特色，如何進行多癥狀的綜合判定一直是我們的困惑。在輔助現代醫學治療手段時，中醫藥能夠治療和緩解包括皮疹[22]、骨髓抑制[23]、藥物性肝損傷[24]、手足綜合征[25]等多種不良反應。臨床研究中多以WHO抗癌藥物毒性反應標準、美國國家癌癥研究所常規毒性判定標準（NCI CTC）進行分級，判斷治療后的消失率/復常率。在改善癌癥相關癥狀方面，如癌因性疲乏[26]、癌癥相關痛覺敏感[27]等中醫藥治療同樣有較好的作用效果。臨床常以國際公認的Piper疲乏量表、數字評分法（Numericalratingscale，NRS）、視覺模擬量表（VAS）等進行量化和評估。然而癥狀和/或改善多種不良反應的評價仍然存在很多問題。中醫藥治療并非單一作用于一個癥狀或不良反應，我們使用各種相關量表進行量化評估，仍舊無法體現中醫藥對多癥狀改善的作用特色，分散的評估方法使得中醫藥治療療效被低估。

2 關于建立中醫腫瘤療效評價體系的幾點思考

2.1 借鑒免疫治療療效評價標準建立具有中醫作用特色的腫瘤治療用藥評價標準 近年來，以PD-1/PD-L1為代表的免疫制劑被FDA批準用于多個癌腫的治療，并作為標準治療方案寫入肺癌NCCN指南[28]。與此同時，臨床工作者發現了用藥期間一些非常規的疾病緩解模式，包括延遲有效、混合緩解、假性進展、疾病超進展等。為了更好得評估免疫制劑的治療效果，指導臨床決策，近期RECIST工作組及其免疫治療小組委員會發表了《實體瘤免疫療效評價標準（iRECIST）》[29]，引入了待證實的疾病進展（Unconfirmed Progressive Disease，iUPD）的概念。使用irRC比較傳統RECIST評價標準評價655例接受Pembrolizumab治療的患者時解決了約15%的患者療效被低估的情況[30]，另一方面，生物統計學家指出，在設計免疫制劑的臨床試驗方案時，沿用傳統的統計方法、隨訪時間可能會影響結果的準確性[31]。影像學家則推測，免疫治療的非常規緩解模式可能有一定的物質基礎存在[32]。見圖1。

從免疫制劑療效評價標準的演變過程中可以看出，不同作用機制的抗腫瘤藥物應該有不同的療效評價標準，而適宜的療效評價標準是基于臨床和基礎研究證據逐步形成和不斷完善的。中醫藥治療腫瘤的作用機制既不同于傳統化藥，與免疫抑制劑的作用機制也不完全相同，但現代醫學對于免疫療法療效評價體系的構建方法和內容對于中醫藥研究有一定的參考價值。中醫藥治療腫瘤的療效評價也應該基于臨床實際情況，在臨床和基礎研究證據的支持下，經過證據的長期積累和不斷的討論、驗證逐步達成共識。

2.2 引入PRO量表優化中醫腫瘤輔助用藥/改善癥狀用藥的評價方法 在評估癥狀時，患者本人的感受是最直接和真實的，在臨床研究中，通過測評患者對自身癥狀及其對日常生活所造成的影響作為評價療效的工具日益受到重視。其中應用最廣泛的測評工具為PRO量表。基于患者報告的臨床結局（Patient Reported Outcome，PRO）是指直接來自于患者對自身健康狀況、功能狀態以及治療感受的報告，其中不包括醫護人員及其他任何人員的解釋。2006年2月美國FDA（Food and Drug Administration）發布了關于PRO應用于新藥研制和療效評價的指南草案。意味著PRO正成為評價療效和藥物安全性的重要組成部分。PRO數據是通過一系列標準化的問卷收集而來的，這些問卷作為測評工具，涵蓋了包括癥狀、功能、健康形態/生命質量及患者期望4個層面的內容，分為普適性量表和特異性量表兩類。制定具有中醫特色的PRO量表能夠更為直接和客觀得反應患者主觀癥狀的療效，同時應用PRO量表采集在自然環境下（不用藥干預）患者臨床癥狀之間的相關性及隨時間變化的規律，建立數據庫，通過數據的關聯、比對設立相應閾值，能夠更為客觀得評價中醫藥治療對于臨床癥狀的療效。

2.3 多學科協作完善中醫腫瘤綜合療效評價體系的內容與結構 腫瘤疾病的復雜性及中醫治療的復雜干預使得建立綜合評價體系成為必須，雖然在綜合體系的建立以及多維指標的選擇上學界已經達成共識，但在關鍵指標的選擇、權重的設定，證候的標準化，癥狀變化的動態性等問題上仍存在較多分歧。隨著信息時代的來臨，大數據及數學分析技術極大方便了人們的生活，在健康領域也有很大的應用前景，通過信息技術將患者臨床信息數據進行積累、分析和挖掘，將是解決這些問題的扎實基礎。在證據基礎上通過多種數據建模方法的研究，也許能夠為解決中醫復雜干預療效評價體系構建尋找科學有效的方法。建立一個規范的中醫腫瘤療效評價體系需要臨床工作者、生物統計學家、基礎研究工作者甚至數學、計算機等學科專家的溝通協作，在臨床和基礎研究證據的基礎上構建評價體系的具體內容與結構。

3 結語與展望

為了建立能夠更為充分得體現中醫藥治療特色的療效評價體系，目前亟需解決3個關鍵問題：1）如何優化與生存獲益相關的終點指標，使其更為合理得反應中醫藥的抗腫瘤作用效果;2）在中醫理論的指導下尋找提高中醫藥療效的途徑，實現“方證對應”的具體方法;3）尋找能夠被廣泛認可并且適宜中醫藥研究的癥狀評估方法。這些關鍵問題需要中醫腫瘤臨床工作者在基礎與臨床實踐中不斷總結，小心求證，從實際情況出發，在臨床與基礎研究證據的基礎上，尋求解決的方法。

總之，中醫治療在腫瘤領域有其獨特的作用，在進行大規模臨床試驗之前，必須從臨床實際出發，以臨床與基礎研究證據為依據，在中醫理論的指導下，參考或應用國際上的最新成果和技術，建立和完善適宜中醫藥腫瘤研究的療效評價體系，以提高中醫藥在癌癥治療中的應用。

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（2019-05-14收稿 責任編輯：王明）