汪芬 沈睿 陳兆善 李珊珊 曹燕 程蓉岐
摘要?帕金森病是一種常見的老年病,其病程長且并發癥多,難以根治,臨床上,長期服用多巴胺等西藥會出現藥效減退、精神障礙及異動癥等不良反應。中醫辨證論治帕金森病,認為肝腎虧虛是本病的發病基礎,且與風、痰、瘀相關。治療上注重培補肝腎、平肝熄風、補腎活血等,從整體角度調節帕金森病,對帕金森病運動癥狀和非運動癥狀均有著良好的療效且無明顯不良反應。近年來,中醫治療帕金森病更加注重從辨證的角度來調節非運動癥狀。現將近5年中醫治療肝腎陰虛型帕金森病的臨床研究進行歸納整理,綜述如下。
關鍵詞?帕金森病;中醫藥;肝腎陰虛;運動癥狀;非運動癥狀;抑郁;睡眠障礙;自主神經功能紊亂;綜述
Research Progress of Parkinson′s Disease with Liver and Kidney Yin Deficiency by Chinese Medicine
Wang Fen,Shen Rui,Chen Zhaoshan,Li Shanshan,Cao Yan,Cheng Rongqi
(Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200071,China)
Abstract?Parkinson′s disease(PD)is a common geriatric disease. It has a long course and many complications,which is difficult to cure. Clinically,long-term use of western medicine such as dopamine may cause adverse effects,such as hypothermia,mental disorders and dyskinesia. According to the TCM syndrome differentiation,the liver and kidney deficiency is the basis of the PD,which is related to wind,phlegm,and blood stasis. The treatment of TCM focuses on nourishing liver and kidney,calming liver and eliminating wind,invigorating kidney and promoting blood circulation. Chinese medicine treatment has good curative effects on the motor symptoms and non-motor symptoms of PD without obvious side effects. In recent years,Chinese medicine treatment of Parkinson′s disease has paid more attention to regulating non-motor symptoms from a dialectical point of view. The research progress on Parkinson′s disease with liver and kidney yin deficiency by Chinese medicine in the past 5 years was summarized as follows.
Key Words?Parkinson′s Disease; Traditional Chinese medicine; Liver and kidney yin deficiency; Motor symptom; Non-motor symptom; Depression; Sleep disorder; Autonomic dysfunction; Review
中圖分類號:R242文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.058
帕金森病(Parkinson′s Disease,PD)是一種常見的神經退行性疾病,其發病率僅次于老年癡呆,而患病率隨年齡增長而上升。有研究表明,我國PD患者總數已逾200萬[1]。PD臨床表現主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌張力增髙、姿勢步態異常等運動癥狀[2],以及便秘、抑郁、嗅覺減退和夜尿癥等非運動癥狀[3],是世界公認的難治性疾病之一,嚴重威脅中老年人身心健康。目前,西醫臨床常用美多芭、金剛烷胺、雷沙吉蘭等藥物,然而長期服用會出現藥效減退以及多系統障礙、精神障礙和異動癥等不良反應[4],嚴重影響患者生命質量。因此,越來越多的PD患者開始選擇運動療法、中草藥、針灸等無不良反應的替代療法[5]。研究表明,中醫辨證論治帕金森病可以提高西醫常規用藥的臨床療效,延緩疾病進展,且能降低抗帕金森藥物治療帶來的不良反應[6]。而中醫證候研究顯示[7],帕金森病中醫基本證候以肝腎陰虛為主,現整理了近五年中醫治療肝腎陰虛型帕金森病的研究進展,以期為臨床提供借鑒。
1?病因病機
中醫認為本病主因當屬年老肝腎陰虛,而與風、火、痰、濕、瘀等多種因素相關。《素問》曰:“…七八,肝氣衰,筋不能動,天癸竭,精少,腎臟衰…”,說明了帕金森病發病與老年肝腎虧虛有著重要關系。隨著年齡增長,機體“陰氣自半,起居衰矣”,肝臟陰血虧虛日久則筋脈失于濡養,筋急不柔則會出現筋脈拘攣的表現;腎陰虧虛則不能滋養腦髓、肝臟在內的各臟腑,導致機體失于濡養而拘攣顫動,遂發本病。隨著病情發展,更可出現痰瘀交織等虛實夾雜的復雜情況,故帕金森病發病多責之于肝腎。
因此,肝陰不足而腎精不充,上不能滋養腦竅,至腦髓失養;下不能濡潤筋脈關節,至筋失其用,肌肉僵直、震顫,活動受限,導致典型的帕金森病癥狀。若治療不及或方法不當,日久氣血經絡不暢,形成瘀血等病理產物,僵直難移。故可認為,本病的基本病機是本虛標實,肝腎陰虛為其本,風、火、痰、瘀為其標,本虛是帕金森病的發病原因,標實是其發病因素,滋補肝腎當為其基本治法[8]。
2?中醫治療肝腎陰虛型PD運動癥狀
目前的臨床治療上,多巴胺制劑由于在早期應用可以顯著緩解各項運動癥狀而占據主要地位,而在中藥治療PD運動癥狀的研究中,多數研究設置多巴胺制劑作為基礎治療,加用中藥為觀察組干預方法,旨在觀察其是否可以減輕西藥不良反應而增強其療效,甚至減少西藥用量,提高患者生命質量。在近五年的PD運動癥狀研究中,對照方法全部為中藥加基礎治療(以美多芭為主)對照單純基礎治療,故而以下整理結果均為直接說明觀察組的中藥療法,不再贅述基礎治療,以免混淆。
2.1?補腎養肝方
近五年,許多研究者采用補腎養肝法作為治療肝腎陰虛型帕金森病運動癥狀的主要治法。高敏等[9]采用補腎養肝方(肉從蓉、巴戟天、熟地黃、白芍、山茱萸、天門冬、當歸)治療70例肝腎陰虛型帕金森病患者,發現此方可以明顯減少患者多巴胺制劑用量,改善癥狀,適宜臨床推廣。夏良東[10]觀察了補腎養肝方(組方同前)治療下,93例病患者每隔3個月的UPDRS評分、肝腎陰虛癥狀評分以及左旋多巴平均日用量的變化,發現第9和第12個月2組患者UPDRS評分有統計學意義(P<0.05),認為補腎養肝方可以有效減緩帕金森患者癥狀。此外,觀察組肝腎陰虛癥狀評分自第3個月開始改善,并在第9、12個月時與對照組有統計學意義(P<0.05),提示補腎養肝方對肝腎陰虛癥狀改善顯著。王曉麗[11]采用同樣方法治療62例肝腎陰虛型PD患者,觀察到美多芭聯合補腎養肝方治療后患者的UPDRS評分顯著低于對照組(P<0.05),并且觀察組不良反應為3.23%,低于對照組(16.13%),提示此法可以顯著增效減毒,安全性高。
另有周洋[12]等研究者在補腎養肝的基礎上配伍以養肝熄風的白芍、鉤藤,稱之為補腎養肝熄風法。發現觀察組UPDRS評分下降而與治療前差別無統計學意義,同時對照組評分略有上升,認為此現象可能與PD病程不斷進展有關。到第6個月時觀察組評分顯著低于對照組(P<0.01),提示補腎養肝熄風法可有效改善肝腎陰虛型PD患者運動功能。此外,其團隊早期動物實驗提示[13],補腎養肝熄風方可減少帕金森病模型小鼠的紋狀體神經元凋亡,通過提高紋狀體下降的多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等物質水平等而改善PD癥狀。武燕[14]采用補腎養肝熄風法(首烏、枸杞、龍骨、熟地黃、天麻、鉤藤等)治療40例肝腎陰虛PD患者,發現觀察組在UPDRS評分、肝腎陰虛主癥與次癥方面均較對照組有下降趨勢,提示補腎養肝熄風方可以減緩PD癥狀的加重速度。王榮貴[15]同樣采用補腎養肝熄風法(熟地黃、白芍、當歸、首烏等)作為主要治法治療56例肝腎陰虛型PD患者,發現8個月的治療后,觀察組UPDRS評分較治療前有所下降,與對照組結果差異有統計學意義(P<0.05),且顯著降低了左旋多巴的日用量,提示補腎養肝熄風方與西藥聯用效果更佳。
2.2?經典名方
部分研究者采用一貫煎、大定風珠、六味地黃等補益肝腎的經典名方作為治療方法,取得了不錯的療效。高麗麗等[16]采用一貫煎治療肝腎陰虛型PD,結果顯示治療早期(第1個月)2組間UPDRS評分和韋氏評分無統計學意義,而在第3、第6個月2組間各評分有統計學意義(P<0.05),提示一貫煎可以有效改善PD患者運動癥狀,但其療效與療程長短有關,建議連續用藥。趙貝貝等[17]觀察了加味芍藥甘草湯對30例肝腎陰虛型PD僵直少動患者的臨床療效,經過3個月的治療,觀察組的中醫證候積分改善有效率為86.67%,而對照組總有效率為33.33%,2組間有統計學意義(P<0.05),認為芍藥甘草湯可以酸甘生陰,舒筋緩急,對PD患者肢體拘急緩慢等表現有良好的效果。張薇等[18]用六味地黃丸加減所煉制的中藥膏方治療肝腎陰虛型PD,發現此法可以改善運動方面的UPDRS評分以及非運動方面的SCOPA-AUT自主神經功能量表評分。陳宇等[19]認為平肝熄風當為本病的治療大法,采用了天麻鉤藤飲合芍藥甘草湯治療36例肝腎陰虛型PD患者,其中醫療效評價評分表總有效率為91.67%,優于對照組(69.44%),且中醫證候改善優于對照組(P<0.05)。張衛國[20]在天麻鉤藤飲的基礎上化裁“養陰熄風通絡湯”(天麻、鉤藤、熟地黃、杜仲、牛膝、白芍等),聯合美多芭對照單純采用美多芭治療肝腎陰虛型PD,發現2組總有效率分別為78.3%和56.5%,觀察組Webster評分較對照組下降顯著。此外還有研究[21]化裁古方六味地黃丸與左歸丸為龜鹿地黃湯,也可有效改善肝腎陰虛型PD患者臨床癥狀。
2.3?其他組方
其他針對帕金森病運動癥狀的研究多在補肝益腎、滋陰養血、平肝熄風等基礎上自擬中藥成方進行治療。如以羚羊角、威靈仙、全蝎、龜甲、厚樸等為主要成分的“龜羚帕安丸”[22];以標本兼治為治療原則,采用白芍、熟地黃、當歸、天麻、黃精等制成的中藥復方制劑“帕寧”[23];以刺五加、紅景天、醋龜甲、鹿角膠、肉蓯蓉、羚羊角粉等制成,可以降低炎性因子水平、抑制氧化應激損害的“平顫柔筋顆粒”[24];以及以龜甲、鱉甲、制首烏、天麻、僵蠶等為主要成分的“熄風定顫丸”[25]等等。
此外,還有各類自擬湯劑[26-30],在明確辨證的基礎上,均可改善肝腎陰虛型PD患者運動癥狀及生命質量。
3?中醫治療肝腎陰虛型PD非運動癥狀
隨著PD病理進展的闡明,帕金森病的非運動癥狀(NMS)逐漸受到重視。根據Braak[31]對PD的分期,其累及范圍從第一期的嗅球及前嗅核等位置逐步發展至延髓、腦橋被蓋部向上延伸,先后可能出現嗅覺障礙以及自主神經障礙、睡眠障礙等,但由于沒有典型的運動癥狀,很容易失治誤治,直到運動癥狀出現的第三、四期本病可能已經發展了近十年。中醫從總體論治PD,對于PD的非運動癥狀有著獨特優勢,近五年來,先后有研究表明,中醫藥對其抑郁、便秘、失眠等非運動癥狀有著良好的效果,且能同時對運動癥狀有所改善。
3.1?抑郁障礙
帕金森病的非運動癥狀中,帕金森伴發抑郁障礙有著超過40%的患病率[32]而引起人們的高度重視,中醫將其分為“顫證”和“郁證”,然而“顫證”和“郁證”均與肝腎有密切聯系,研究表明,中醫從肝腎論治帕金森病抑郁(PDD)可以獲得較好的效果。王德剛等[33]采用補腎疏肝方(熟地黃、生地黃、白芍、鉤藤、柴胡、制首烏、川芎等)加鹽酸舍曲林對照單純使用舍曲林治療肝腎陰虛型PDD,結果顯示,治療12個月后觀察組UPDRS評分、HAMD評分均顯著低于對照組(P<0.05;P<0.01),認為此法可以改善帕金森病伴發輕中度抑郁患者運動癥狀與抑郁狀況,并可以減少其用藥量,其團隊另一個研究表明[34]此法對于日常生活能力(ADL)以及中醫肝腎陰虛癥狀評分也均有改善。莫海珍等[35]采用盲法設計了中藥安慰劑對照的隨機對照試驗,觀察由補腎止顫方合逍遙散化裁的益腎調肝解郁方對PDD的療效,排除安慰劑效應之外,證明了此法可有效降低肝腎陰虛型PDD患者HAMD-17、PDQ-39、UPDRS等評分,提高患者生命質量。此外,平肝解郁方[36-38]也得到了較多的運用,其對于ADL評分、HAMD評分均有著良好的改善作用。
3.2?睡眠障礙
睡眠障礙也是帕金森病非運動癥狀中的主要表現之一,包括入睡困難、早醒、睡眠時間縮短等,臨床上常采用苯二氮艸卓類藥物鎮靜安眠,但有著不同程度的不良反應且容易形成藥物依賴[39]。近年來,中醫對于帕金森病伴發睡眠障礙常從心脾兩虛、心腎不交、肝腎陰虛等角度論治,周榮等[40]觀察了58例耳穴埋豆(神門、皮質下、交感、肝、腎)配合安神方(琥珀、合歡皮、夜交藤、五味子、酸棗仁、柏子仁、珍珠母等)治療肝腎陰虛型PD伴發失眠的臨床療效,其治療后匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分顯著低于對照組阿普唑侖,提示此法可以滋養肝腎、養心安神。楊立悅[41]在西醫開放治療的基礎上,自擬定顫安神方治療PD合并睡眠障礙,結果顯示觀察組患者從PDSS、UPDRS Ⅲ、HAMA、HAMD以及中醫證候分級量化積分等方面均優于對照組,認為此方法可以從整體調節帕金森病伴發睡眠障礙,且安全性良好。喬莉[42]采用健脾化濕熄風湯(參苓白術湯加天麻、桔梗、僵蠶、全蝎等)治療37例肝腎陰虛型PD患者的非運動癥狀,結果顯示健脾化濕熄風湯可以顯著改善患者睡眠,提高PD患者日常生命質量。
3.3?自主神經功能紊亂
自主神經調節區域包括下丘腦、交感神經系統、副交感神經系統、消化系統、循環系統、泌尿系統等系統中的神經從[43],由于不同自主神經調節區域神經元丟失或路易小體聚集,帕金森非運動癥狀表現復雜,近五年來,包括胃腸道神經系統(ENS)受侵襲所導致的便秘在內,中醫藥顯示出其對PD伴發自主神經功能紊亂有著顯著作用。左冠超等[44]觀察了天王補心丹對于肝腎陰虛型帕金森病患者便秘的療效,結果顯示其近期療效(治療3個周)與聚乙二醇4000散效果相當,而遠期療效(隨訪2個月)觀察組明顯優于對照組,提示口服天王補心丹對于PD伴發便秘遠期療效良好,復發率低而無不良反應。有研究者著眼于觀察中藥對于肝腎陰虛型PD患者自主神經功能量表(SCOPA-AUT)的影響,如唐瑾[45]采用了大定風珠,其結果顯示大定風珠可以顯著降低患者睡眠量表評分(PDSS)、SCOPA-AUT以及焦慮評分(HAMA),對肝腎陰虛型PD非運動癥狀有著較好的改善作用;周潔等[46]除了觀察PDSS、SCOPA-AUT、HAMD還觀察了熟地平顫湯(熟地黃、枸杞、桑寄生、白芍、天麻、僵蠶等)合枕中丹對PD患者的UPDRS和非運動癥狀評價量表(NMSS),結果顯示此聯用法優于單用熟地平顫湯,可以顯著改善各項非運動癥狀,應用安全。此外還有研究者選取養陰定顫湯[47]、止顫湯[48-49]、滋腎柔筋湯[50]以及滋陰息風湯[51]等等,均以滋陰補腎,平肝熄風為主要治法,對于肝腎陰虛PD患者的非運動癥狀獲得了較好的療效。
4?小結
帕金森病由于其高致殘率而嚴重影響老年人身心健康,且西藥的不良反應更是困擾患者,嚴重降低其生命質量。因此,亟待探尋均有長遠療效而低不良反應的治療方法,進而保障PD患者的生命質量和心理健康。臨床研究表明,中醫藥治療帕金森病在運動癥狀方面雖不如美多芭、普拉克索等西藥起效快速,但可以確切緩解帕金森病各種運動癥狀和非運動癥狀,且沒有明顯的不良反應。并且,研究發現在與西藥聯合治療帕金森病過程中,中醫藥還可以降低西藥用量及其產生的不良反應,為帕金森病的綜合治療提供了新的方向[6]。而在帕金森病非運動癥狀的治療上,中醫藥有著獨特的優勢,從整體角度調節便秘、抑郁、失眠等非運動癥狀,療效確切,從而運動癥狀也有進一步調節作用。
故而臨床應用中,中醫藥可以辨證論治帕金森病,當明肝腎虧虛是其發病基礎,而氣滯、血瘀、痰濁等是其關鍵病理環節[52],應以培補肝腎為本,同時兼顧熄風、活血及化痰等兼證,做到治標與治本相結合,靈活應用,從而調整患者的運動癥狀。在治療非運動癥狀方面,結合中醫整體觀,中醫藥著重發揮整體調節優勢,因勢利導,提高患者生命質量。
5?討論
隨著循證醫學在世界范圍內的興起,近5年來中醫藥治療帕金森病的機制研究不復以往盛況,更多研究者著眼于設計更為嚴謹的臨床試驗以證明中醫藥治療帕金森病確有療效。然而,有Meta分析結果表明[53-54],雖然結論顯示中醫藥聯合西藥治療帕金森病存在優勢,且不良反應較少,但普遍臨床研究的研究質量仍然較低,在研究方法、標準制定、療效評價等方面均有較大進步空間,尚需更多高質量大樣本的臨床隨機對照試驗予以證實。因此在今后的臨床研究中,在設計規范化、標準化的針對帕金森病肝腎陰虛的中西醫結合治療方案的同時,更應注意嚴格科學,以便提供高質量的隨機對照試驗結果,以為中醫藥治療帕金森病提供有力證據和可靠參考。
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