銀屑病治療靶向藥物的研究進展

朱愿超 孫雪林 胡欣

中圖分類號 R986 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0542-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.22

摘 要 目的：了解銀屑病治療靶向藥物的研究進展，為其新藥研發提供參考。方法：以“銀屑病”“生物”“靶向治療”“Psoriasis” “Biological”“Targeted therapy”等為關鍵詞，組合查詢2000年-2018年10月在中國期刊全文數據庫、萬方、維普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等數據庫中的相關文獻，對銀屑病治療藥物的作用靶點及其制劑的研究進展進行歸納和總結。結果與結論：共檢索到相關文獻1 913篇，其中有效文獻48篇。目前，銀屑病治療靶向藥物主要是腫瘤壞死因子α抑制劑、白細胞介素及其受體抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑、T細胞靶向治療藥、細胞信號傳導小分子抑制劑、血管內皮生長因子抑制劑等。此外，隨著銀屑病作用機制的深入研究，也發現了很多新的作用靶點，如神經生長因子抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、絲裂原激活的蛋白激酶抑制劑、轉錄激活因子抑制劑等可作用于新的靶點，均可能在銀屑病中發揮治療作用，這些靶點為進一步研究的方向和具體研究點等提供新思路。

關鍵詞 銀屑病；腫瘤壞死因子；白細胞介素及其受體；磷酸二酯酶4；T細胞；細胞信號傳導小分子；血管內皮生長因子；靶向藥物

銀屑病（Psoriasis）是一種常見的慢性免疫炎癥性疾病，全球發病率為2%～3%[1]，我國發病率為0.47%～0.59%[2]。其主要癥狀表現為皮膚病，根據發病特征不同又可分為斑塊型銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、關節病型銀屑病等，其中斑塊型銀屑病在臨床最為常見。不同類型的銀屑病有可能發生于同一患者，因病情頑固而常需終身治療；治療的目的在于控制病情，減緩向全身發展的進程，減輕自覺癥狀及皮膚損害，盡量避免復發，提高患者生活質量。治療銀屑病的傳統藥物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿維A等，但有部分患者使用上述藥物后效果不佳或者無法耐受不良反應，因此臨床上急需新的銀屑病治療藥物[3]。

銀屑病是一種在多基因遺傳背景下，由多種致病因子刺激機體免疫系統，而引起的以T細胞介導為主的自身免疫性皮膚病，其發病機制尚未完全闡明[3]。隨著人們對銀屑病研究的不斷深入，許多新型銀屑病靶向藥物逐漸受到關注，其中大多數為生物制劑。為此，筆者以“銀屑病”“生物”“靶向治療”“Psoriasis”“Biological”“Targeted therapy”等為關鍵詞，組合查詢2000年-2018年10月在中國期刊全文數據庫、萬方、維普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻1 913篇，其中有效文獻48篇。現對銀屑病治療藥物的作用靶點及其制劑的研究進展進行歸納和總結，以期為其新藥研發提供參考。

1 腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑

近年來，TNF-α一直是銀屑病和銀屑病性關節炎治療的關鍵靶點。截至2018年7月，國內外已上市的TNF-α抑制劑有英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、戈利木單抗；國外已上市但國內尚處于臨床試驗階段的有賽妥珠單抗。

TNF-α抑制劑由于對免疫系統有影響，所以均有可能激活潛伏感染（如結核病），例如在已使用依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗治療銀屑病的患者中觀察到了感染風險增加[4-6]。有研究顯示，使用阿達木單抗的患者嚴重感染率為1.5%～2.0%，包括結核菌感染、皰疹病毒感染等[4-5]。據統計，歐洲和美國應用阿達木單抗后患者的結核感染率為3%～4%[4]，而亞洲地區高達58%[6]。因此，使用TNF-α抑制劑治療前應對患者進行結核病篩查。3種TNF-α抑制劑研發相關情況見表1。

2 白細胞介素（IL）受體抑制劑

IL家族作為銀屑病藥物治療靶點之一，受到了研究者的重視。銀屑病患者的皮損處有大量T細胞浸潤和炎癥性趨化因子。在趨化因子作用下，外周血T細胞發生定向趨化，局部組織浸潤。浸潤的T細胞可產生干擾素γ（IFN-γ）、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及TNF-α等細胞因子[12]。IL-6可活化髓樣樹突細胞，分泌IL-12和IL-23，促使Th1細胞和Th17細胞的分化。其中，IL-23可刺激Th17細胞存活和增殖，而IL-12可特異性地促進Th1細胞和細胞毒T細胞的生長分化[16]。

截至2018年7月，全球已上市的治療銀屑病的IL抑制劑有蘇金單抗、優特克單抗、艾克司單抗、布羅達單抗、古塞庫單抗、Tildrakizumab；尚處于臨床試驗階段的有Risankizumab、Bimekizumab、Mirikizumab、CJM112、COVA322、ABT-122、ALX-0761、CNTO-6785和NI-1401等[13]。國內尚沒有批準上市的品種，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司研發的IL-17A抑制劑SHR-1314目前正處于臨床試驗階段，北京諾華制藥有限公司的蘇金單抗和禮來蘇州制藥有限公司的艾克司單抗也處于臨床試驗階段。

2.1 IL-17A及其受體拮抗藥

2.1.1 蘇金單抗 蘇金單抗是一種高親和性、完全人源化的免疫球蛋白（Ig）G1κ抗體，可選擇性地與IL-17A結合，阻止 IL-17A與其受體結合，進而阻止能引起銀屑病的炎性反應。2015年1月，美國FDA批準了蘇金單抗用于治療成人中、重度斑塊型銀屑病，2016年新增治療銀屑病關節炎的適應證。

美國FDA批準的蘇金單抗的標準給藥方案為：在第0、1、2、3、4周每周皮下給藥1次，每次300 mg；然后每4周1次，每次300 mg。兩項為期52周的Ⅲ期安慰劑對照試驗（ERASURE試驗和FIXTURE試驗）肯定了蘇金單抗對中、重度斑塊型銀屑病的療效[15-16]。FIXTURE試驗（n=1 306）結果顯示，蘇金單抗（每次300 mg或150 mg，每周1次，連用5周，然后每4周1次）的療效優于依那西普（每次50 mg，每周2次，連用12周，然后每周1次）和安慰劑。12周后，蘇金單抗300 mg組、蘇金單抗150 mg組、依那西普組、安慰劑組患者的PASI 75響應率分別為77%、67%、44%、5%，蘇金單抗300 mg/150 mg組與后兩組比較，差異均有統計學意義（P<0.001）。另有研究證實，蘇金單抗對中、重度斑塊型銀屑病的療效優于優特克單抗，且兩者安全性相似[17]。一項前瞻性試驗中（CLEAR試驗），676例中、重度斑塊型銀屑病成人患者被隨機分配接受蘇金單抗（300 mg，在第0、1、2、3周每周皮下給藥1次，之后每4周給藥1次）和優特克單抗[45 mg或90 mg（劑量取決于患者基礎體質量），在第0、4周皮下給藥1次，之后每12周皮下給藥1次]治療。16周后，蘇金單抗組患者PASI評分取得90%改善（PASI 90）響應率為79%，而優特克單抗組為58%；兩組患者不良反應發生率相近。

2.1.2 艾克司單抗 艾克司單抗是一種人源化抗 IL-17A的單克隆IgG4抗體，可選擇性地結合并中和IL-17A，阻斷角質形成細胞產生β-防御素、細胞因子、抗微生物肽細胞因子及趨化因子，減輕銀屑病皮損程度[18]。2016年美國FDA批準艾克司單抗用于治療中、重度斑塊型銀屑病成人患者。

2.1.3 布羅達單抗 布羅達單抗是一種人源化抗 IL-17A受體的IgG2單克隆抗體，能結合并阻斷通過IL-17A受體的信號，有效緩解銀屑病[19]。2017年2月15日美國FDA批準布羅達單抗用于治療中、重度斑塊型銀屑病成人患者，其適應證為可接受全身性治療或光照治療且其他全身性治療無效或失效的患者。

2.2 IL-12/IL-23拮抗藥

2.2.1 優特克單抗 優特克單抗是IL-12和IL-23的共同亞單位p40的全人源化單克隆IgG1抗體，也是第一個被美國FDA批準用于治療中、重度斑塊型銀屑病的IL-12/IL-23拮抗藥。臨床研究表明，優特克單抗治療銀屑病患者的PASI 75響應率為70%（對照藥依那西普為57%），兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）[20]。

2.2.2 古塞庫單抗 古塞庫單抗是一種IgG1λ單克隆抗體，可與IL-23的p19亞單位結合，其治療銀屑病的作用機制涉及IL-23信號下游抑制。2017年7月1日美國FDA批準古塞庫單抗用于治療中、重度斑塊型銀屑病成人患者[21]。

3個Ⅲ期臨床研究（VOYAGE 1、VOYAGE 2、NAVIGATE）證實了古塞庫單抗治療銀屑病的效果[22]。在為期48周的VOYAGE 1試驗中，837例中、重度斑塊型銀屑病成人患者以2 ∶ 1 ∶ 2的比例隨機分至古塞庫單抗組（100 mg，在第0、4周及隨后每8周皮下給藥1次）、先使用安慰劑（在第0、4、12周皮下給藥）隨后使用古塞庫單抗組（100 mg，在第16、20周及隨后每8周皮下給藥1次）、阿達木單抗組（第0周皮下給予80 mg，第1周皮下給予40 mg，隨后每2周皮下給予40 mg）。第16周時，古塞庫單抗組、阿達木單抗組、安慰劑組患者PASI 90響應率分別為73%、50%、3%，古塞庫單抗組與后兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。各組患者不良反應發生率相當，主要表現為鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎、注射部位紅腫等，嚴重不良反應發生率也相似。

2.2.3 布雷奴單抗 布雷奴單抗是IL-12/IL-23共同亞單位 p40的全人源化單克隆IgG1抗體，作用機制類似于烏司奴單抗。但由于布雷奴單抗可能導致嚴重的心血管事件，因此其生產企業于2011年撤回了向美國FDA及歐洲藥品管理局提交的批準該藥上市的申請[23]。

3 磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑

PDE具有水解細胞內第二信使環磷酸腺苷（cAMP）的作用。PDE有8個家族，其中PDE-4是炎性細胞中的主要PDE。PDE-4抑制劑可特異性作用于cAMP，增加細胞內cAMP水平；同時，可抑制T細胞分泌TNF-α和IFN-γ，抑制外周單核細胞和淋巴細胞分泌IL-2，并產生抗炎因子IL-10[24]。其在斑塊型銀屑病和銀屑病關節炎的治療中有較好的有效性和安全性[25]。

截至2018年7月，全球已上市的PDE-4抑制劑口服藥有阿普斯特，該藥用于治療中、重度斑塊型銀屑病。在一項12周的Ⅱ期臨床試驗中，259例患者分為阿普斯特40 mg/d組、20 mg/d組和安慰劑組。結果顯示，阿普斯特40 mg/d組患者的PASI 75響應率為24.4%，阿普斯特20 mg/d組和安慰劑組均為10.3%。阿普斯特40 mg/d組與后兩組比較，差異均有統計學意義（P<0.001）[26]。

此外，還有多個PDE-4抑制劑處于研發階段，如OPA-15406、GW842470X、DRM02和MK-0873[27]。

4 T細胞靶向治療藥

銀屑病是以T細胞介導為主的免疫性疾病。T細胞相關分化抗原簇（CD）是近年來銀屑病藥物治療靶點的研究點之一。截至2018年7月，全球已上市的T細胞靶向治療藥有阿法西普、伊立珠單抗、依法利珠單抗。其中，依法利珠單抗由于可增加進行性多灶性白質腦病的風險及可誘發嚴重感染，于2009年退市[28]。

4.1 阿法西普

阿法西普是第一個以T細胞表面抗原為靶點的制劑是一種由純人源重組的人白細胞功能相關抗原3（LFA-3）與人IgG1的Fc段構成的融合蛋白。該藥可特異性地結合淋巴細胞表面抗原CD2，抑制CD2與配體LFA-3的相互作用，從而干擾淋巴細胞的活性[29]。該藥于2013年1月被美國FDA批準上市，適應證為成人中、重度慢性斑塊型銀屑病。

4.2 伊立珠單抗

伊立珠單抗是一種抗T細胞共刺激因子CD6的單克隆抗體，2013年在印度上市，用于治療銀屑病[30]。一項為期52周的Ⅲ期隨機雙盲多中心臨床試驗證實了伊立珠單抗治療銀屑病的有效性。該研究納入225例中、重度斑塊型銀屑病患者（PASI評分≥10），按照2 ∶ 2 ∶ 1的比例分為A組（伊立珠單抗每周0.4 mg/kg，維持4周，然后每2周1.6 mg/kg）、B組（伊立珠單抗每2周1.6 mg/kg）、C組（安慰劑）。12周后，A、B、C組PASI 75響應率分別為27.0%、36.4%、2.3%，A、B組明顯優于C組，差異均有統計學意義（P<0.01）。然后C組患者方案改為伊立珠單抗每2周1.6 mg/kg，繼續治療至28周，A、B、C組PASI 75響應率分別為46.1%、45.5%、41.9%，3組比較差異無統計學意義（P>0.05）[31]。

5 細胞信號傳導小分子抑制劑

治療銀屑病的其他可能作用機制為阻滯細胞信號傳導，這種信號傳導對炎癥反應的擴散至關重要。目前研究的用于治療銀屑病的細胞信號傳導小分子抑制劑包括阻斷Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑、蛋白激酶C（PKC）抑制劑等[32]。

5.1 JAK抑制劑

JAK是一個細胞信號分子家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK1、JAK2與IFN的信號傳導有關，JAK3在IL-2、IL-7、IL-6、IL-15和IL-21信號的傳導中起作用，是細胞因子介導生物效應的JAK信號傳導及轉錄激活因子（JAK/STAT）通路的關鍵，在造血、炎癥反應等多種細胞因子介導的生物進程中均發揮著關鍵作用[33]。截至2018年7月，國外已上市的JAK抑制劑有托法替布、奧拉替尼、魯索利替尼，國內已上市的JAK抑制劑有托法替布；目前已進入臨床試驗階段的JAK抑制劑有巴瑞克替尼、Decernotinib、Peficitinib、Filgotinib。

5.1.1 托法替布 托法替布是已被國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準上市用于治療類風濕關節炎的小分子JAK抑制劑。截至2018年7月，其已批準的臨床適應證中尚無銀屑病。但已有隨機試驗顯示，該藥對中、重度斑塊型銀屑病有效[32]。

5.1.2 巴瑞克替尼 巴瑞克替尼是另一種口服JAK1/JAK2酪氨酸激酶的可逆性抑制劑，目前美國禮來公司已向美國FDA提交了該藥的新藥申請。一項Ⅱ期臨床試驗已對該藥治療中、重度斑塊型銀屑病的效果進行了評估[34]。在該研究中，271例患者被隨機分至巴瑞克替尼2、4、8、10 mg/d組和安慰劑組。12周時，安慰劑組、巴瑞克替尼8、10 mg/d組患者的PASI 75響應率分別為17%、43%、54%，巴瑞克替尼8、10 mg/d組均顯著優于安慰劑組（P<0.05）。接受巴瑞克替尼10 mg/d的患者的不良反應主要為感染、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、貧血及肌酸磷酸激酶升高。

5.2 PKC抑制劑

PKC抑制劑在信號級聯反應和適應性免疫系統中起著重要的作用。PKC調節免疫過程中淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的形成、分化和激活。PKC抑制藥Sotrastaurin可抑制T細胞的早期活化和IL-2的產生，拮抗IL-17和IFN-γ的效應[35]。臨床研究表明，Sotrastaurin可改善銀屑病的臨床癥狀，耐受性良好[35]。

5.3 1-磷酸鞘氨醇受體1（S1PR1）靶向制劑

磷脂是細胞膜的主要組成成分，其代謝后產生的不同脂類介質可引起不同的細胞反應。S1P是鞘磷脂的一種亞型，能抑制角質形成細胞的增殖，誘導角質形成細胞分化遷移，通過刺激外周T細胞從淋巴器官釋放而調節T細胞水平。S1PR1是一種參與淋巴細胞從二級淋巴器官向循環系統移動的受體，S1P/S1PR1信號與自身免疫性疾病關系密切[36]。S1PR1靶向制劑通過作用于S1P而發揮抗銀屑病作用。Ponesimod是一種選擇性S1PR1調節劑，其可誘導S1PR1內化，而抑制S1P誘導的淋巴細胞遷出。一項Ⅱ期臨床試驗納入326例中、重度慢性斑塊型銀屑病患者，將其分為Ponesimod 20 mg/d組、Ponesimod 40 mg/d組和安慰劑。16周時，Ponesimod 20 mg/d組、Ponesimod 40 mg/d組、安慰劑組患者的PASI 75響應率分別為46.0%、48.1%、13.4%，Ponesimod 20 mg/d、40 mg/d組與安慰劑組比較，差異均有統計學意義（P<0.000 1）[37]。

5.4 分裂原激活/胞外信號調節激酶（MEK）抑制劑

MEK為細胞外信號調節蛋白激酶（ERK）信號傳導通路的第2級，具有磷酸化絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基的功能，可參與調控細胞增殖、分化、轉化及凋亡等[38]。E6201作為抑制和治療皮炎及增生疾病（如銀屑病）的外用藥物，正處于臨床試驗階段。

6 血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑

血管生成是銀屑病組織學的一個重要特征，其與局部及全身的血管生成因子（如VEGF）高度相關，且VEGF水平的波動與銀屑病的活動度相關。目前，還沒有特異性針對銀屑病VEGF通路的藥物，但是VEGF抑制劑已在世界范圍內被批準用于治療其他疾病，尤其是惡性腫瘤和眼部疾病[39]。許多治療銀屑病的新型VEGF抑制劑正在研發階段，包括單克隆抗體、融合蛋白、酪氨酸激酶抑制劑（如單克隆抗體G6-31、融合蛋白Valpha、酪氨酸激酶抑制劑NVP- BAW2881），這些藥物目前尚未進行臨床試驗[40]。

7 其他

除上述新藥外，還有許多不同機制治療銀屑病的新藥，現對其中的主要代表藥物進行簡要介紹。

7.1 鈣磷蛋白調節劑

鈣磷蛋白調節劑是治療銀屑病的傳統藥物，也有新藥處于研發中。口服鈣磷蛋白調節劑伏環孢素在Ⅲ期臨床試驗中顯示出對中、重度斑塊型銀屑病患者有效，并且其腎毒性可能小于環孢素[41]。

7.2 延胡索酸酯

延胡索酸酯（延胡索酸）已在德國、荷蘭等國家獲準用于治療銀屑病[42]。一項薈萃分析顯示，使用延胡索酸酯治療銀屑病與使用甲氨蝶呤治療對減輕疾病嚴重程度的效果是相似的[43]。但其在我國尚未批準上市。

7.3 抗TNF療法

一項Ⅱ期臨床試驗證實一種結合了聚乙二醇的人源化抗TNF單克隆抗體Fab段（塞妥珠單抗，可治療銀屑病關節炎）對中、重度斑塊型銀屑病有效，其Ⅲ期臨床試驗正在進行中[44]。

7.4 中醫藥治療

中醫藥在銀屑病治療中也取得了一定的療效，如白芍總苷膠囊、紫丹銀屑顆粒[45-46]。

8 結語

銀屑病可以導致慢性關節損害，嚴重時致殘、致死，故對本病的早期治療非常重要[16，48]。銀屑病的治療長時間以來都依賴于非特異性抗炎藥物及免疫抑制劑，而靶向制劑為銀屑病的治療提供了新的手段。目前，銀屑病治療藥物針對的作用靶點主要是TNF-α、IL及其受體、PDE-4、T細胞、細胞信號傳導小分子、VEGF等。其中，TNF-α抑制劑依那西普已被《中國銀屑病治療指南（2008版）》納入標準治療[47]。很多種類的藥物已經上市或處于研發過程中，針對這些已有靶點的抑制劑有很大的開發前景。但這些靶向藥物往往價格過高，有些還有導致二重感染的風險。

隨著銀屑病作用機制的深入研究，也發現了很多新的作用靶點制劑，如神經生長因子抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、絲裂原激活的蛋白激酶抑制劑、STAT抑制劑等，均可能在銀屑病中發揮治療作用[48]。

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（收稿日期：2018-05-28 修回日期：2018-12-17）

（編輯：余慶華）