神經(jīng)干細胞“變廢為寶”需過幾道關(guān)

張佳星

由中國細胞生物學(xué)學(xué)會發(fā)布的《人胚胎干細胞團體標(biāo)準(zhǔn)》于近日實施，它被認(rèn)為是對人胚胎干細胞進行研究與應(yīng)用時必須遵守的“基線”。一本名為《干細胞臨床研究質(zhì)控體系的建立》的專著更清楚地指出了基因、蛋白質(zhì)水平預(yù)判干細胞成瘤風(fēng)險的分子標(biāo)記物，為干細胞臨床研究者們提供了一柄“標(biāo)尺”。無論是“基線”還是“標(biāo)尺”都表明，干細胞邁向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化之路仍需審慎推進。大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院副院長、大連干細胞與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院院長劉晶教授表示：“干細胞產(chǎn)業(yè)化進程首先要服從于規(guī)范化的臨床研究，在獲得足夠的、充分的臨床證據(jù)基礎(chǔ)上，審慎地進行開展。”2017年1月，國家公布首批備案注冊6個項目，劉晶團隊獲批開展中國首個備案神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱臨床研究項目，這也是中國首個神經(jīng)干細胞臨床研究項目。10年來，劉晶團隊通過建立干細胞質(zhì)量控制創(chuàng)新平臺，開創(chuàng)了醫(yī)院體系內(nèi)干細胞治療小兒腦癱的系統(tǒng)工程，實現(xiàn)了干細胞技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，推動了區(qū)域干細胞產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

技術(shù)關(guān)

用干細胞治療小兒腦癱，一邊是通過腦立體定向手術(shù)，一邊是通過鼻腔貼片，相信絕大多數(shù)父母會選擇后者。沒有手術(shù)風(fēng)險、精準(zhǔn)先進的干細胞鼻腔貼片，就有可能緩解腦癱患兒的癥狀。“臺上3分鐘，臺下10年功”。干細胞從鼻腔進入體內(nèi)要解決多個問題：如何讓它們分化為患者需要的神經(jīng)細胞？用什么樣的基質(zhì)支持干細胞的活力？它進入身體后怎樣正確“導(dǎo)航”到目的地？它會不會去做人們想不到的“破壞”……工欲善其事，必先利其器。干細胞不會主動“搭話”傳遞信號，劉晶就先摸清了它的“脾氣”。早在2013年，劉晶利用三維灌注微生物反應(yīng)器技術(shù)，構(gòu)建出高度模擬神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境的三維體外細胞模型，并將其用于干細胞神經(jīng)向分化調(diào)控機制研究。為了獲得最有效、最簡便的小分子來“說服”干細胞向神經(jīng)方向的分化，劉晶仍舊是先發(fā)明先進的研究方法，高效地進行篩選。她基于“組裝型、多條件平行培養(yǎng)微流控裝置”率先建立調(diào)控干細胞神經(jīng)方向分化的有效干預(yù)小分子篩選體系，發(fā)現(xiàn)新的糖苷類物質(zhì)能夠促進干細胞的神經(jīng)方向分化，并篩選出無毒副作用且對神經(jīng)具有保護作用的分子。為了在體內(nèi)給干細胞作用以最好的支撐，劉晶團隊研制出模擬神經(jīng)細胞外基質(zhì)的定植定向誘導(dǎo)干細胞支架，有效解決了干細胞移植神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的彌散、定向誘導(dǎo)分化技術(shù)難題。相關(guān)技術(shù)獲得了2013年度遼寧省科技進步獎二等獎。為回答“活體干細胞去了哪里”的問題，劉晶帶領(lǐng)團隊直面追蹤技術(shù)的難題，開發(fā)了一系列納米探針，如利用表面修飾技術(shù)制備了靶向超順磁性Fe3O4納米粒子、大小可控的核—殼Fe3O4/絲素蛋白納米粒子等，用于連續(xù)監(jiān)測干細胞移植后在體內(nèi)的存活、分布、遷徙、增殖及分化。

標(biāo)準(zhǔn)關(guān)

“我們沒有什么捷徑，我們的成功關(guān)鍵在于守規(guī)矩。”劉晶說，干細胞治療雖然一度管理相對混亂，但“臨床意味著高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求”這一原則是不會因醫(yī)療創(chuàng)新而發(fā)生變化的。從牛津大學(xué)留學(xué)回來后，劉晶嚴(yán)格按照國際標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)干細胞存儲、制備、轉(zhuǎn)化平臺。平臺的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)2011年被作為新理念收錄到國際工具書中，這是全世界第一個收錄的干細胞臨床轉(zhuǎn)化平臺設(shè)計方案，被國內(nèi)外20余所醫(yī)療機構(gòu)借鑒和采納，實現(xiàn)了成果轉(zhuǎn)化。劉晶并不是一個人在戰(zhàn)斗，她的團隊成員具有從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)的多學(xué)科交叉領(lǐng)域?qū)I(yè)背景。堅持國際化高標(biāo)準(zhǔn)、拒絕急功近利，讓劉晶團隊的成績多年后蜚聲國際，也得到了國家衛(wèi)健委及食藥監(jiān)局的認(rèn)可。2016年10月，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院憑借科研創(chuàng)新和臨床標(biāo)準(zhǔn)的實力入選中國首批備案30家干細胞臨床研究機構(gòu)，成為規(guī)范化應(yīng)用干細胞臨床治療的“星星之火”。2017年1月，國家公布首批備案注冊6個項目，劉晶團隊獲批開展中國首個備案神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱臨床研究項目，這也是中國首個神經(jīng)干細胞臨床研究項目。平臺、標(biāo)準(zhǔn)、體系，在干細胞的臨床應(yīng)用之路上一個也不能少。在政府、學(xué)校、醫(yī)院的共同支持下，10年來劉晶團隊通過建立干細胞質(zhì)量控制創(chuàng)新平臺開創(chuàng)了醫(yī)院體系內(nèi)干細胞治療小兒腦癱的系統(tǒng)工程，實現(xiàn)了干細胞技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，推動了區(qū)域干細胞產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

轉(zhuǎn)化關(guān)

備案干細胞臨床研究是一種對于干細胞臨床應(yīng)用的全新探索模式，正因為新，更需要腳踏實地的臨床驗證。劉晶強調(diào)：“我們現(xiàn)在進行的小規(guī)模臨床研究雖有初步成效，但由于樣本量較少，仍需擴大樣本量，進一步進行臨床驗證。”劉晶從事的神經(jīng)干細胞領(lǐng)域由于其自身特點，比間充質(zhì)干細胞具有更大的挑戰(zhàn)性，從技術(shù)到質(zhì)控體系都需進一步探索，而多種干細胞及治療方式也需要進行橫向比較。劉晶認(rèn)為，從未來干細胞治療疑難疾病的整體角度，干細胞產(chǎn)業(yè)化進程首先要服從于規(guī)范化的臨床研究，通過科學(xué)臨床研究設(shè)計，在獲得足夠的、充分的臨床證據(jù)基礎(chǔ)上，審慎地進行開展。談及未來，劉晶希望在審慎研究的基礎(chǔ)上能夠讓更多患者受益于干細胞技術(shù)的神奇。“干細胞治療雙軌制管理正處于探索階段，效果有待驗證，距離干細胞產(chǎn)品臨床轉(zhuǎn)化仍需要時間。”劉晶表示，“我們?nèi)圆桓艺f，干細胞可以就此推向產(chǎn)業(yè)化。”為了開啟干細胞應(yīng)用轉(zhuǎn)化的“大連模式”，劉晶希望通過建立創(chuàng)新研究院的方式匯聚資源，形成干細胞技術(shù)轉(zhuǎn)化新模式。團隊在開創(chuàng)“人才—項目—平臺”為基礎(chǔ)的聯(lián)動模式基礎(chǔ)上構(gòu)建小兒腦癱干細胞治療系統(tǒng)工程，組建了小兒腦癱康復(fù)一體化醫(yī)患救助平臺，讓醫(yī)生的臨床研究更好地回歸到病人身邊，從病人的病征細致觀察，到規(guī)范化診療體系，到創(chuàng)新診療技術(shù)的應(yīng)用，保證了高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)的獲得，在獲得國際認(rèn)可研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，推出規(guī)范化的小兒腦癱干細胞臨床研究方案。