脊髓損傷有望告別輪椅

代小佩

由于脊髓受到損傷，中國數百萬人不得不一輩子坐在輪椅上。遺憾的是，脊髓損傷的治療依然是醫學難題中的一個堡壘，成為難以逾越的“世界屋脊”。而近日一則傳遍各大媒體的消息似乎為跨越這座高峰帶來了一線希望——日本政府批準了慶應大學研究團隊用iPS細胞治療脊髓損傷患者的臨床試驗計劃。該計劃在2019年夏天啟動，是全球首例相關臨床研究。iPS細胞療法的原理是什么？它能讓萬千脊髓損傷患者自由行走嗎？

可免疫排斥風險

iPS細胞概念的提出距今已有十多年。2006年，來自日本京都大學的山中伸彌教授和學生高橋一俊利用逆轉錄病毒將4種關鍵基因Oct—3/4 、Sox2 、c—Myc和KIf4轉入鼠成纖維細胞，從而使其成為人為誘導的多能干細胞，即誘導多能干細胞（iPS）。2007年，山中伸彌用人類細胞重復了這一實驗。“iPS細胞的神奇之處在于它可以分化為神經細胞或其他任何需要再生的細胞。”同濟大學醫學院教授左為接受記者采訪時表示。iPS細胞技術可將皮膚成纖維、外周血或者尿液細胞等體細胞誘導為多能干細胞，且具有無限增殖特性。如果用于醫療，從理論上講，iPS細胞可以治愈絕大多數疾病。凡是不好的組織都可先去除，然后再注入iPS細胞來促進正常組織再生長。2009年，中國科學家首次利用iPS細胞通過四倍體囊胚注射技術獲得存活并具有繁殖能力的小鼠，在世界上首次證明了完全重編程的iPS細胞具有與胚胎干細胞同等的發育能力。那么，既然早就有胚胎干細胞療法，為何還要iPS細胞療法呢？“因為胚胎干細胞存在較大倫理爭議?！币晃徊辉妇呙膇PS細胞研究人員告訴記者，胚胎干細胞研究的反對者認為，胚胎是人尚未成形時在子宮的生命形式，進行胚胎干細胞研究就必須破壞胚胎，因此有悖倫理。iPS細胞技術巧妙地避開了這一倫理問題，它是從患者的皮膚或血液中提取成熟的體細胞，將這些體細胞“初始化”，變成具有胚胎干細胞功能的“原始細胞”。此外，iPS細胞還可以規避免疫排斥的風險。同種異體胚胎干細胞及其分化組織細胞用于臨床可能會引起免疫排斥，因此基于胚胎干細胞的治療方案往往要求對患者進行長期免疫抑制劑的治療?！芭c胚胎干細胞相比，iPS細胞的一個有利之處是它可以采用患者自己的干細胞進行培養，再重新輸送回患者體內，從而規避免疫排斥風險。”左為解釋道。與iPS細胞療法和胚胎干細胞療法一樣，成體干細胞療法也屬于再生醫學的范疇。但是成體干細胞通常只能向某幾種細胞類型分化，分化方向由其來源組織決定。“成體干細胞分化的方向穩定，不易‘跑偏’?！弊鬄楸硎荆审w干細胞療法、iPS細胞療法和胚胎干細胞療法各有優劣，在臨床應用中選擇哪種療法都需要根據適應癥進行權衡。

成功案例帶來“美好想象”

iPS細胞的應用十分廣泛，主要包括研究功能機制、建立疾病模型、矯正基因、探究受體通路和進行細胞治療。專家表示，iPS細胞技術的出現可以解決疾病研究過程中存在的各種障礙，如樣本數量不足或樣本難獲取等問題?！癷PS細胞分化后得到的細胞能為研究者提供大量的疾病模型，如血液細胞模型、肝細胞模型、神經細胞模型、心肌細胞模型等?！?014年，日本理化研究所發育生物學中心的高橋雅代醫生帶領團隊利用iPS細胞培育出了視網膜色素上皮細胞層，并成功移植到了一名70歲女患者的右眼中，這是世界首例利用iPS細胞完成的移植手術。手術后，這名患者眼部的黃斑病變停止，并且重見光明。但當研究團隊準備實施第二例手術時，意外發現了患者的iPS細胞和視網膜色素上皮細胞中存在兩個微小的基因突變。為了患者的安全，治療暫停。不過，對iPS細胞的研究并未就此止步。

實際上，自2012年山中伸彌獲得諾貝爾生理學或醫學獎以來，日本政府一直大力推進iPS的相關研究并給予政策上的支持。所以，人們認為此次慶應大學的臨床試驗是繼針對眼睛、心臟、腦神經、血小板后，用iPS細胞移植的再生醫療研究的擴大計劃?！叭毡驹趇PS細胞研究方面有非常雄厚的基礎，在這一領域加強推進是有道理的?！弊鬄楸硎尽Ｒ驗榧顾钃p傷是世界性難題，慶應大學的計劃被醫學界和脊髓患者寄予厚望?！凹顾杈拖褚粋€電纜，大腦的信號通過它傳到四肢，進而控制運動，四肢的感覺又通過它再回到大腦。但如果脊髓損傷了，那損傷以下的部位就什么感覺都沒有了，所有的運動功能都會喪失。”中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員戴建武曾提到，一個脊髓損傷病人帶來的負擔絕對不是一個家庭的問題，而是幾個家庭乃至一個社區、整個社會的問題。壁虎切掉尾巴后，能長出一模一樣的來，那人呢？iPS細胞療法等再生醫學技術，給戰勝頑疾帶來了更多美好想象。

臨床研究存在安全風險

不過，美好想象的背后或許藏著不可估量的安全隱憂。iPS細胞擁有可以分化成任何細胞的能力?！斑@種神奇之處對于治療而言，是一柄雙刃劍。”左為說，iPS也可能變成我們不想要的細胞。對此，左為解釋道：“當我們想要iPS細胞變成一個神經細胞，它卻變成了牙齒和頭發的細胞，這會非常糟糕。更可怕的是，如果控制得不好，iPS細胞可能會變成一個腫瘤細胞。也就是說，iPS細胞的誘導率需要做到100%準確。如果能做到這一點，它將是十分美好的，但現實是掌控這一點相當困難?！边@好比，壁虎切掉尾巴后，iPS細胞分化的隨機性導致該長尾巴的地方意外長出了一條腿。根據計劃，慶應大學研究團隊將用京都大學iPS細胞研究所提供的iPS細胞，制成神經細胞，再將制成的兩百萬個細胞注入患者的脊髓損傷部位，制造傳達腦部信號的組織。“這意味著，研究人員必須對這200萬個細胞進行鑒定。只要其中有一個是腫瘤細胞，就會給患者帶來很大的健康風險?！弊鬄楸硎尽?/p>

為了調查利用老鼠各種體細胞制造出的iPS細胞發育成癌細胞的風險，日本慶應義塾大學和京都大學研究人員將這些細胞移植到經過特殊培養的老鼠腦部。結果發現，利用老鼠胎兒皮膚細胞制造的iPS細胞在移植半年后也沒有發育成癌細胞，從而判斷這種iPS細胞是最安全的。本次iPS細胞用于脊髓損傷的臨床研究將由慶應大學的岡野榮之教授和中村雅也教授等人的團隊實施。此前他們在對猴子進行的移植試驗中，成功使猴子恢復了行走能力。據悉，進行臨床研究的4名患者在進行iPS細胞移植后，還將接受復健，改善手腳的運動功能。同時要服用免疫抑制藥物，以抑制排斥反應。研究團隊會持續追蹤一年時間，確認安全性與效果。除了安全隱憂，iPS細胞進入臨床研究前要接受充分的倫理審查，各國的審查標準存在差異。不過，通常需要確保3個大的方面，一是細胞的生產工藝、質量符合規范；二是臨床前的數據安全有效；三是拿出可靠的臨床研究方案，比如精細設計的對照組和劑量標準?！翱偠灾?，臨床研究的安全性和有效性是核心考量。我們希望這次的臨床研究能夠成功?！弊鬄楸硎?。