中藥聯(lián)合針灸治療PCOS不孕癥Meta分析

劉甜甜，吳 靜，張志華，梁瑞寧*

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006）

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)以稀發(fā)排卵或不排卵、高雄激素血癥為重要特征，本病在全球女性中的發(fā)生率為5%～22%[1]。

部分患者對氯米芬、促性腺激素等促排卵藥物的治療反應(yīng)遲鈍或無效，另一方面西藥促排卵治療存在多胎妊娠、胚胎質(zhì)量降低、活產(chǎn)率降低等風(fēng)險[2]。針刺能夠促進(jìn)1/3以上PCOS稀發(fā)排卵女性規(guī)律排卵，研究表明針刺配合周期療法，其總有效率及妊娠成功率均明顯高于西藥組[3]。中藥具有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性軸功能、糾正性激素紊亂、提高妊娠率和改善卵巢形態(tài)等功能[4]。

本研究全面檢索中藥聯(lián)合針灸治療PCOS不孕癥的隨機對照試驗，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行Meta分析，對多個研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)、客觀、定量的綜合分析，解決研究結(jié)果的不一致性，為臨床治療多囊卵巢綜合征所致不孕提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索CBM、CNKI、VIP、WF、Pubmed和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。檢索時間從建庫(刊)到2018年10月，在“主題”或“題名或關(guān)鍵詞”里檢索“多囊卵巢綜合征”，在檢索結(jié)果中二次檢索“針灸”、“針刺”、“隨機”。英文檢索詞為：“Polycystic ovary syndrome”“AcuPuncture”“randomized”等。組合為主題詞和自由詞檢索，合并手工檢索查缺補漏，語種和文獻(xiàn)的發(fā)表形式不限。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對象（PaticiPation,P）：檢索所有關(guān)于中藥聯(lián)合針灸治療PCOS不孕癥的隨機對照試驗(RCT),無論是否采用盲法；WHO將不孕癥定義為夫婦婚后同居、有規(guī)律正常的性生活滿1年，未避孕而未孕者；（2）治療措施（intervention,I）：治療組采用針灸結(jié)合中藥治療，包括以“針刺”為主，結(jié)合“灸法”、“電針”。（3）對照措施(contorl,C)：西藥有效治療的陽性對照試驗。（4）結(jié)局指標(biāo)（outcome,O）：1）總體有效率；2）妊娠率；3）排卵率；4）性激素水平；5）不良反應(yīng)。（5）觀察時點（time,T）：治療結(jié)束或隨訪后。（6）背景（setting,S）：患者來自門診或病房均可，醫(yī)院級別不限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）動物實驗、綜述、會議報告、個案報道等其他非RCT研究；

（2）數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)錯誤、數(shù)據(jù)欠缺或數(shù)據(jù)無法獲得的文獻(xiàn)；

(3)干預(yù)措施聯(lián)合其他治療方式如：西藥、穴位貼敷等；對照組采用其他治療方式如：中西藥結(jié)合，安慰劑等；

(4)療效指標(biāo)數(shù)據(jù)沒有明確描述的臨床試驗。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名評價員嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊5.0.2版，關(guān)于研究入選的方法[5]獨立提取，如有異議，可討論或者尋求第三方解決。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

Jadad評分量表采用Cochrane協(xié)作組織推薦的從四方面進(jìn)行質(zhì)量評價：①隨機序列的產(chǎn)生；②隨機化隱藏；③盲法；④撤出與退出。Jadad評分1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。其中二分類資料采取比值比(OR）描述，以95%CI表示，連續(xù)性變量資料采取均數(shù)差（MD）描述，以95%CI表示。異質(zhì)性檢驗時，當(dāng)P＞0.10，I2≤50%，多個研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析的結(jié)果采用森林圖表示。漏斗圖表示發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出相關(guān)研究608篇，查重后剩余428篇，閱讀題目與摘要后剩余82篇文獻(xiàn)，下載全文并閱讀復(fù)篩剩余49篇，最終納入研究15項。見圖1。

2.2 納入研究特征與質(zhì)量

納入研究的基本特征及質(zhì)量。見表1。

3 Meta分析結(jié)果

3.1 總有效率

共納入12篇研究[6-8,10-16,18,19]。異質(zhì)性檢驗顯示P=0.02，I2=51%，提示上述研究存在異質(zhì)性且不可忽略，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.95，95%CI(2.72，9.01)，P＜0.00001]，針灸聯(lián)合中藥治療PCOS的總有效率高于西藥組，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

圖2 治療組與對照組總有效率比較

3.2 妊娠率

共納入8篇研究[6-10,15，17,20]。異質(zhì)性檢驗顯示P=0.58，I2=0%，提示上述研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.42，95%CI(1.71，3.43)，P＜0.00001]，針灸聯(lián)合中藥治療PCOS的妊娠率高于西藥組，見圖3。

圖3 治療組與對照組妊娠率比較

3.3 排卵率

共納入8篇研究[6-10,15，17,20]。異質(zhì)性檢驗顯示P=0.0004，I2=73%，提示上述研究存在異質(zhì)性且不可忽略，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示針灸聯(lián)合中藥治療PCOS的排卵率與西藥組相比統(tǒng)計學(xué)差異不顯，[OR=1.63，95%CI(0.87，3.04)，P=0.13]，見圖4。

圖4 治療組與對照組排卵率比較

3.4 FSH改變

共納入11篇研究[6-11,14-16,18,20]。異質(zhì)性檢驗顯示P＜0.00001，I2=97%，上述研究存在異質(zhì)性采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示[MD=-1.25，95%CI(-2.26，-0.23)，P=0.02]針?biāo)幝?lián)合較西藥治療PCOS的FSH值水平統(tǒng)計學(xué)差異不顯，見圖5。

圖5 治療組與對照組FSH水平比較

3.5 LH改變

共納入12篇研究[6-8,10-16,18,20]。異質(zhì)性檢驗顯示P＜0.00001，I2=98%，上述研究存在異質(zhì)性采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.81，95%CI(-2.67，-0.96)，P＜0.0001]表明在改善多囊卵巢綜合征 LH 水平方面針?biāo)幝?lián)合優(yōu)于對照組。見圖6。

圖6 治療組與對照組LH水平比較

3.6 雄激素水平

共納入11篇研究[6，8,10-16,18,20]。異質(zhì)性檢驗顯示P＜0.00001，I2=98%，上述研究存在異質(zhì)性采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.91，95%CI(-1.16，-0.65)，P＜0.00001]表明在改善多囊卵巢綜合征T水平方面針?biāo)幝?lián)合優(yōu)于對照組。見圖7。

圖7 治療組與對照組T水平比較

3.7 發(fā)表偏倚

納入研究數(shù)量（總有效率、FSH、LH、T水平）超過10個時，采取漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。可能由于文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量低、存在異質(zhì)性、療程短、樣本量少等影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。見圖8、9、10、11。

圖8 針?biāo)幹委烶COS總有效率漏斗圖

圖9 針?biāo)幹委烶COS卵泡刺激素FSH漏斗圖

圖10 針?biāo)幹委烶COS黃體生成素LH漏斗圖

圖11 針?biāo)幹委烶COS雄激素T漏斗圖

4 討 論

本次系統(tǒng)研究，全面檢索符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，評價針灸聯(lián)合中藥治療PCOS不孕癥的療效和安全性。在改善總有效率、妊娠率和LH、LH/FSH、T水平方面，針灸聯(lián)合中藥組優(yōu)于單用西藥組（P＜0.05）。在改善排卵率、雌二醇及FSH水平方面，針灸聯(lián)合中藥組與單用西藥組相比，效果相近（P＞0.05）。15項研究中，11項研究未提及不良事件報告；2項[7,10]研究報告未出現(xiàn)不良反應(yīng)；2項[9，20]報告了研究過程中出現(xiàn)的不良事件經(jīng)調(diào)整服藥時間后癥狀緩解，治療結(jié)束后，未見與治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。從以上4項報告結(jié)果進(jìn)行推測，針灸聯(lián)合中藥治療PCOS在一定程度上是安全的。

本研究的局限性：（1）納入15項研究Jadad評分為1-3分，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)；（2）15項研究中的排卵率、FSH、LH、LH/FSH、T、雌二醇水平統(tǒng)計結(jié)果顯示異質(zhì)性明顯，敏感性分析、亞組分析等均未找到產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，可能需要更多高質(zhì)量的研究說明；（3）在發(fā)表偏倚方面，總有效率、FSH、LH水平的漏斗圖結(jié)果顯示不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。可能由于文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量低、療程短、樣本量少等影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

通過對針灸聯(lián)合中藥治療PCOS的RCT進(jìn)行資料收集和統(tǒng)計分析，針灸聯(lián)合中藥治療PCOS與西藥比有一定的療效優(yōu)勢，且有一定的安全性。