非缺血型視網膜分支靜脈阻塞不同治療方法短期臨床效果觀察

宋婷婷 李哲清 周 波

首都醫科大學石景山教學醫院 北京市石景山醫院眼科 100043

視網膜靜脈阻塞(Retinal vein occlusion，RVO)依據病理類型分為缺血型、非缺血型(non-ischemic)[1]，因解剖結構的多樣性分為中央靜脈阻塞、分支靜脈阻塞(Branch retinal vein occlusion， BRVO)[2]，其中BRVO發病率占RVO比例高達80%。RVO病變血管區網膜缺血、缺氧，血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)及炎癥因子增多，是導致視網膜血管屏障受損，繼發黃斑水腫(Macular edema，ME)的主要原因[3]，從而導致視力下降，視野缺損。曲安奈德(Triamcinolone acetonide， TA)具有較強的抗炎作用，可有效穩定炎癥因子，減緩血管滲漏，維持血管內皮細胞穩定性，最終促進黃斑水腫吸收減退，提高視力。近年來抗VEGF藥物治療逐漸成為治療BRVO的首選藥物[4]， 并取得了良好的效果，其中雷珠單抗通過結合血管內皮因子受體，改善血管內皮通透性，促進黃斑水腫消退，有效提升視力，成為抗VEGF主要藥物之一。本研究旨在觀察玻璃體腔注射雷珠單抗(Intravitreal ranibizumab，IVR)聯合局部視網膜激光光凝(Local retinal laser photocoagulation，LP)及玻璃體腔注射曲安奈德(Intravitreal triamcinolone acetonide， IVTA)聯合LP治療非缺血型BRVO短期臨床療效。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2017年12月—2018年12月在我院眼科確診為非缺血型BRVO的患者80例80只眼。隨機分為A、B兩組，各40例40只眼。A組男17例17只眼，女23例23只眼，平均年齡(57.7±2.7)歲，平均病程(5.1±1.6)個月；B組男21例21只眼，女19例19只眼，平均年齡(56.0±3.7)歲，平均病程(6.1±2.6)個月。兩組患者性別、年齡及病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，所有患者均經醫院倫理委員會批準并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)我院初診，間接檢眼鏡、彩色眼底照相、FFA及OCT綜合檢查確診為非缺血型BRVO患者，符合臨床診斷標準[5]；(2)未經過玻璃體腔藥物注射及眼底激光治療；(3)屈光間質不影響眼底檢查者。排除標準：(1)合并其他黃斑及視網膜血管疾病的患者，如糖尿病視網膜病變、高血壓視網膜病變等；(2)屈光間質混濁影響眼底檢查的患者；(3)其他眼科手術及外傷影響視網膜血管疾病者。

1.3 方法 A組采用IVR聯合LP，B組選擇IVTA聯合LP。

1.3.1 玻璃體腔注藥術：非缺血型BRVO合并黃斑水腫的患者行IVR(雷珠單抗，廠家：Novartis Pharma Stein AG；進口藥品注冊標準：S20170003；規格10mg/ml；0.20ml/支；A組)或IVTA(曲安奈德，廠家：昆明積大制藥股份有限公司；國藥準字 H53021604；規格1ml：40mg；B組)治療。注射前、后4d患眼點0.3%妥布霉素滴眼液，4次/d。手術取仰臥位，常規消毒鋪巾，0.5%鹽酸丙美卡因結膜囊表面麻醉后，開瞼器開瞼，6點位角膜緣后4mm鞏膜隧道穿刺進入玻璃體腔，注入雷珠單抗0.5mg(A組)或者TA 0.2mg(B組)，術畢，術眼涂妥布霉素地塞米松眼膏，蓋眼墊。術后第1天觀察患者有無前房反應及眼內炎。術后1、2、3個月復診。對于黃斑水腫復發者，再次行IVR(A組)或IVTA(B組)治療。

1.3.2 LP：出現大量連續視網膜無灌注區患者，行局部LP治療。采用波長532nm眼氪激光，通過全視網膜鏡，對血管弓外側NPAs行局部光凝，激光參數：光斑直徑200μm，功率200～400mW，曝光時間0.2s，Ⅱ～Ⅲ級光斑，光斑間距1個光斑直徑。

1.4 觀察指標 治療前及治療后1、2、3個月行最佳矯正視力(BCVA)(綜合驗光儀，型號：RT-600，國械注進 20162225194，生產廠家：日本尼德克株式公社)、裂隙燈(上海美沃精密儀器有限公司)、間接檢眼鏡(90D前置鏡，美國Volk Co)、彩色眼底照相(福州福達光電設備有限公司)、光學相干斷層掃描(OCT，德國Carl Zeiss Meditec 4000cirrous HD-OCT)測量黃斑視網膜中央厚度(CMT)(黃斑檢查選用Macular Cube 512×128模式)。BCVA換算成最小分辨角對數LogMAR視力。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、后BCVA比較 治療前兩組LogMAR BCVA比較差異無統計學意義(P>0.05)。A組BCVA治療后第1、2、3個月與治療前組內比較差異有統計學意義(P=0.008，P=0.005，P=0.028)，B組治療后第2、3個月與治療前比較差異均有統計學意義(P=0.008，P=0.006)。治療后1、2、3個月A組視力均優于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前、后LogMAR BCVA比較

注：*與治療前相比，P<0.05。

2.2 兩組患者治療前、后CMT比較 治療前兩組CMT比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后1、2、3個月，A、B兩組各月CMT數值均有下降，較治療前差異無統計學意義(P>0.05)。A組CMT降低程度優于B組，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前、后CMT比較

2.3 并發癥情況 術后第1天，A、B兩組出現結膜下出血的患者分別為3眼、4眼，均能自行吸收，出現一過性眼壓高患者分別為0眼、3眼，滴降眼壓滴眼液后眼壓恢復正常。所有患者均未出現眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等嚴重眼部并發癥。

3 討論

非缺學型BRVO繼發ME的病理學研究顯示[6-7]，局部壓迫、退行性病變及血栓堵塞等任何原因導致的局部靜脈回流受阻，供血區域缺血、缺氧，VEGF急劇升高，血管通透性改變，血管壁完整性受損，最終局部滲漏，其中ME是BRVO患者主要視功能損傷原因之一，占據其并發癥的30%[8]。目前治療方法包括IVR、IVTA及局部視網膜激光光凝單獨或者聯合應用，均能夠不同程度的改善患者的視力預后[9-11]。視網膜激光光凝能有效減緩視網膜缺血缺氧狀態，促進黃斑水腫吸收，然后對于視網膜水腫出血嚴重患者激光不易操作或者治療不佳，同時激光損傷局部網膜視網膜神經細胞、不能重復多次應用[9]。TA作為一種糖皮質激素衍生物，抗炎抗水腫效果顯著，然而其眼內注射可能導致并發性白內障、繼發性青光眼等并發癥，增加中青年患者早期白內障手術風險。雷珠單抗能夠有效結合VEGF受體，減輕血管通透性改變，緩解組織缺血、缺氧，因此IVR成為近十年治療ME的首選方案之一[10]，然而雷珠單抗半衰期短，多次重復治療，增加患者經濟負擔[12]及發生眼內炎的風險。研究表明，IVR聯合LP對于保護患者視力、視野，同時減緩黃斑水腫具有良好的效果[13]。

本研究選取非缺血型BRVO患者，隨機分為A(IVR聯合LP)、B兩組(IVTA聯合LP)，短期治療結果顯示，兩組患者在提升患者BCVA及減輕ME降低CMT中均有明顯效果。其中A組患者治療后各月視力提升較治療前相比差異均有統計學意義，視力提升優于B組，因此IVR聯合LP能夠快速提高患者視力，并優于IVTA聯合LP組，考慮雷珠單抗為小分子試劑，能夠快速地阻斷VEGF破壞作用，改善血管通透性，提升視力，短期觀察兩組視力均未出現回退。CMT數值下降，兩組比較差異均無統計學意義。這與牛紅霞等[14]研究結果相符，表明兩組均能短期內減輕黃斑水腫程度，恢復正常解剖結構，結合BCVA結果，雷珠單抗在減輕黃斑水腫的過程中能更好的保護黃斑區視神經細胞功能。BRAVO and CRUISE 實驗表明，雷珠單抗及其他抗VEGF藥物能夠快速有效的提升BRVO患者視力及改善ME程度，在治療的前6個月對于維持正常解剖及功能具有穩定的臨床效果[15]。研究表明，雷珠單抗玻璃體內半衰期2.9d[16]。曲安奈德局部應用，半衰期較長，可持續長達2～3周[11]。因此雷珠單抗對于黃斑水腫消退快速有效，曲安奈德更為持久。術后第1天IVTA聯合LP組眼壓高者3人，降眼壓治療后恢復正常，兩組患者均未出現眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等嚴重眼部并發癥，因此雷珠單抗安全性相對較高。

綜上所述：短期內雷珠單抗注藥聯合局部激光光凝治療非缺血型BRVO效果顯著，結合患者年齡、眼底病情及經濟情況，首選治療方案可因人而異，對于年輕、有青光眼家族史患者及有晶體眼患者首選雷珠單抗，對于需要長期治療、反復發作的患者可單獨或者聯合使用曲安奈德。