消癌平注射液輔助化療治療非霍奇金淋巴瘤的臨床分析

代興斌， 張文曦， 孫雪梅， 夏雯

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院血液科，江蘇南京 210029）

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結或其他淋巴組織的具有相當異質性的一大類腫瘤，根據病理組織學可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma’s， HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma’s， NHL），根據自然病程可分為高度侵襲性、侵襲性和惰性淋巴瘤，根據病史又可分為初治和復發(fā)難治。近年來，包括化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種措施在內的綜合治療模式已經明顯提高了其臨床緩解率，但淋巴瘤仍屬于不能治愈的疾病，同時上述治療存在毒副反應大、價格昂貴、腫瘤耐藥等諸多問題，因此，淋巴瘤的治療仍面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥在惡性腫瘤的輔助治療和補充替代治療中具有不良反應少和個體化的優(yōu)勢，在淋巴瘤的研究和治療中也具有獨特之處。

消癌平注射液是以蘿摩科植物烏骨藤的干燥藤莖為原料研制的新一代純中藥抗癌藥物，自20世紀90年代該藥上市以來，其對肺癌、胃癌、肝癌、腸癌等多種惡性腫瘤及其并發(fā)癥等均顯示出一定的治療作用和臨床應用價值。本研究回顧性分析消癌平注射液聯(lián)合中醫(yī)辨證治療NHL的病例，初步探討癌平注射液對NHL的治療作用，以期為該藥治療淋巴瘤的研究提供有價值的臨床參考。

1 材料與方法

1.1研究對象及分組選取2009年1月～2014年12月期間南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院血液科收治的明確診斷為NHL的79例患者為研究對象。根據治療方法的不同將患者分為觀察組38例和對照組41例。

1.2診斷標準（1）西醫(yī)診斷標準：參照2001年世界衛(wèi)生組織（WHO）關于淋巴瘤的診斷和分類標準[1]。（2）中醫(yī)辨證標準：參照《中醫(yī)腫瘤學》[2]中惡性淋巴瘤的臨床分型，主要分為寒痰凝結型、氣郁痰結型、陰虛痰瘀型、陰陽俱虛型。

1.3納入標準①符合上述診斷標準的NHL患者；②基本資料[包括年齡、性別、病理類型、Ann Arbor分期、ECOG評分、國際預后指數（international prognostic index，IPI）、中醫(yī)四診資料]完備，并且可評價療效的患者；③接受并完成標準CHOP方案±消癌平注射液（60 mL/d）治療2～3個療程的患者。

1.4排除標準①2個月內參加其他臨床試驗的病例；②臨床資料不全，影響療效判定的病例。

1.5治療方法

1.5.1 最佳支持治療和中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的預防 所有患者均給予最佳支持治療，包括抗感染、輸血、營養(yǎng)支持等。必要的患者均使用腰椎穿剌+鞘內注射的方法進行中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的預防，具體藥物：甲氨喋呤（MTX）12 mg聯(lián)合阿糖胞苷（A-rac）30 mg。

1.5.2 對照組 按照標準的CHOP方案進行化療。具體用藥：環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg/m2，靜脈推注，化療療程的第1天和第8天（d1和d8）；阿霉素（ADM）50 mg/m2，靜脈推注，d1；長春新堿（VCR）1.4 mg/m2（最大不超過2 mg），靜脈推注，d1；潑尼松（PDN）100 mg/m2，d1～ d5，每3～4周為1個療程。

1.5.3 觀察組 在對照組基礎上給予消癌平注射液和中醫(yī)辨證治療。（1）將消癌平注射液（南京圣和藥業(yè)有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20025868）60 mL溶于5%葡萄糖液500 mL中靜脈滴注，每日1次，14 d為1個療程。（2）中醫(yī)辨證分型治療：參照《中醫(yī)腫瘤學》[2]中惡性淋巴瘤的臨床分型，主要分為寒痰凝結型、氣郁痰結型、陰虛痰瘀型、陰陽俱虛型，按照臨床路徑，分別采用陽和湯、柴胡疏肝散、壯骨丸、腎氣丸加減治療。中藥煎劑統(tǒng)一由本院制劑中心提供。每日1劑，每3～4周為1個療程。

1.6評價指標

1.6.1 近期療效 參照WHO關于NHL的療效判斷標準[1]，將療效分為完全緩解（CR）、不確定的完全緩解（CRu）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）、復發(fā)（RD）。有效率（ORR）=（CR例數＋PR例數）／總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數＋PR例數+SD例數）／總例數×100%。

1.6.2 不良反應 采用美國國立癌癥研究所常見的毒性反應分級標準（3.0版）[3]觀察2組患者的不良反應情況。

1.7統(tǒng)計方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數據的統(tǒng)計處理。計數資料采用頻數、頻率或構成比進行統(tǒng)計描述，組間比較采用列聯(lián)表χ2檢驗或秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組38例患者的年齡為28～84歲，中位年齡為66歲；對照組41例患者的年齡為22～83歲，中位年齡為65歲。2組患者的性別、年齡、腫瘤類型、惡性程度、臨床分期、B癥狀、體力活動狀態(tài)（performance status，PS）、疾病狀況、IPI和中醫(yī)證型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表1。

2.2 2組患者近期療效比較表2結果顯示：治療1個療程后，與對照組比較，觀察組的PD率明顯降低，ORR和DCR明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3觀察組不同分層的近期療效比較進一步將觀察組分別按照病理類型、侵襲程度、臨床分期、疾病狀態(tài)、IPI積分等層面進行療效統(tǒng)計分析。表3結果顯示：與T細胞淋巴瘤比較，B細胞淋巴瘤病例數明顯增多（P＜0.05），經秩和檢驗，B細胞淋巴瘤在CR、SD、ORR及DCR等療效方面均高于T細胞淋巴瘤，而PD方面則明顯低于T細胞淋巴瘤，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與惰性淋巴瘤相比，侵襲性淋巴瘤病例數明顯增多（P＜0.05），經秩和檢驗，侵襲性淋巴瘤的DCR療效較惰性淋巴瘤明顯降低，PD情況較惰性淋巴瘤嚴重，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在臨床分期、疾病狀態(tài)和IPI層面進行分組，同一層次的2組病例數無顯著性差異（P＞0.05）；與復發(fā)/難治淋巴瘤相比，初發(fā)淋巴瘤的DCR療效明顯提高，經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與中——高/高危淋巴瘤相比，低/低——中危淋巴瘤的CR、ORR及DCR療效均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.4觀察組不同證型的近期療效比較表4結果顯示：觀察組38例患者中，寒痰凝結、氣郁痰結、陰虛痰瘀、陰陽俱虛4型分別為8例（21.1%）、11例（28.9%）、10例（26.3%）和9例（23.7%）患者，兩兩比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與寒痰凝結、陰陽俱虛組相比，氣郁痰結組和陰虛痰瘀組的CR率升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。寒痰凝結、氣郁痰結和陰虛痰瘀3組的PR率分別為25.0%、27.3%、20.0%，均高于陰陽俱虛組的11.1%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；氣郁痰結組和陰虛痰瘀組的ORR分別為81.8%和90.0%，DCR分別為90.0%和100.0%，均高于寒痰凝結和陰陽兩虛組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 2組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of the two groups n（p/%）

表2 2組患者近期療效比較Table 2 Comparison of short-term efficacy in the two groups n（p/%）

表3 觀察組不同分層的近期療效比較Table 3 Comparison of short-term efficacy in the trial group stratified by various levels n（p/%）

表4 觀察組不同證型的近期療效比較Table 4 Comparison of short-term efficacy in the trial group stratified by various syndrome types n（p/%）

表5 2組患者的3～4級不良反應比較Table 5 Comparison of grade 3-4 adverse reactions in the two groups n（p/%）

2.52組患者的3～4級不良反應比較表5結果顯示：觀察組在血小板減少、貧血和發(fā)熱的發(fā)生率方面均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而2組在其他毒副反應方面的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

中藥注射劑是當代中藥劑型的突破性創(chuàng)新，既保留了中醫(yī)藥特色，又具有使用方便、吸收快、作用迅速等優(yōu)勢，解決了中藥在危重癥中的應用難題?？鼓[瘤中藥注射液的藥效物質大多由兩種以上的化學成分組成，具有多途徑、多靶點的作用方式，符合腫瘤多因素、多環(huán)節(jié)致病的特點，同時具有適應癥廣泛、毒副作用少、不易產生耐藥性、綜合抗腫瘤效應明顯等優(yōu)勢，中藥注射液在國內腫瘤臨床的應用已廣泛開展，并顯示出相當重要的作用和地位[4]。越來越多的臨床醫(yī)生采取中西醫(yī)結合的方法醫(yī)治癌癥患者，以延長患者生存期，改善患者生活質量。2015～2020年中國抗腫瘤中藥注射液行業(yè)調查研究及投資價值分析報告[5]顯示，我國抗腫瘤中藥注射液的市場規(guī)模從2010年112.96億元增長至2014年229.78億元，近5年復合增長率為9.42%，高于抗腫瘤藥的總體規(guī)模，成長性良好。大力開展抗癌中藥注射劑的研究，具有重要的學術價值和現實意義。

消癌平注射液是由傳統(tǒng)中藥烏骨藤（又名通關藤，通光藤）的干燥藤莖經現代工藝水提醇沉后制成，屬于新一代單味多組分的廣譜抗癌中藥注射劑。上市近20年以來，該藥作為治療消化道癌、肺癌等實體腫瘤的一線藥物廣泛應用于臨床。我們通過Meta分析得出[6]，消癌平注射液輔助化療藥物治療惡性腫瘤可以發(fā)揮協(xié)同增效、提高生活質量和減輕骨髓抑制等作用。本研究將其用于淋巴瘤的輔助治療，臨床結果也驗證了這一觀點。

本研究通過回顧性分析發(fā)現，在接受CHOP方案化療的基礎上，給予消癌平注射液聯(lián)合中藥辨證治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的總有效率和疾病控制率分別為71.1%和84.2%，明顯高于單純化療組的58.5%和73.2%（P＜0.05）；且消癌平注射液聯(lián)合中藥辨證治療能夠明顯降低化療藥物所產生的血小板減少、貧血和發(fā)熱等毒副反應（P＜0.05）；對觀察組進行分層比較后顯示，與T細胞淋巴瘤和中——高/高危組淋巴瘤相比，消癌平注射液聯(lián)合中藥辨證治療能夠明顯提高B細胞淋巴瘤和低——中/中危組淋巴瘤的有效率和疾病控制率（P＜0.05）；與侵襲性、難治/復發(fā)淋巴瘤相比，消癌平注射液聯(lián)合中藥辨證治療能夠明顯提高惰性淋巴瘤和初發(fā)淋巴瘤的疾病控制率（P＜0.05）。據此，我們初步認為，消癌平注射液聯(lián)合中藥辨證與CHOP化療方案治療NHL具有協(xié)同作用，可能對B細胞性、初發(fā)、惰性NHL具有獨特治療優(yōu)勢和潛在治療價值。

從中醫(yī)藥理論角度分析，消癌平注射液（烏骨藤）味苦，性微寒，善清熱解毒、化痰軟堅，而淋巴瘤的主要病機在于熱毒內蘊、痰瘀互結[7-8]，根據中醫(yī)“熱者清之”和“結者散之”等理論，我們認為，消癌平注射液聯(lián)合中藥辨證治療淋巴瘤具有理論可行性。本研究按中醫(yī)證型分層比較發(fā)現，與陰陽兩虛和寒痰凝結證相比，消癌平注射液聯(lián)合中藥辨證治療能夠明顯提高對氣郁痰結和陰虛痰瘀證NHL患者的有效率和疾病控制率。

既往實驗研究[9-10]表明，消癌平注射液對化療藥物或分子靶向藥物具有增敏作用。本研究結果表明，消癌平注射液聯(lián)合中藥辨證治療與CHOP方案化療對NHL的治療具有協(xié)同作用，但其協(xié)同增效的分子作用機制尚不明確，需要深入研究，以便為消癌平注射液臨床治療淋巴瘤提供理論依據，更好地指導臨床用藥，對研發(fā)低毒、高效、天然、特異性強的抗腫瘤中藥以及發(fā)揮中西醫(yī)結合的特色優(yōu)勢具有重要意義。