益氣養(yǎng)陰化瘀法對糖尿病腎病Ⅳ期C反應(yīng)蛋白、D-二聚體、尿白蛋白/肌酐及視黃醇結(jié)合蛋白的影響

張亞楠， 饒克瑯

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518133）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）為糖尿病最常見及最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，目前西醫(yī)在治療上主要從調(diào)整生活方式，嚴(yán)格控制血糖、血壓及蛋白尿，糾正血脂紊亂，抗凝及抗血小板集聚，以及腎臟替代治療等入手，但因其起病隱匿，在糖尿病早期不易被發(fā)現(xiàn)，而一旦進(jìn)入大量蛋白尿期，進(jìn)展至終末期腎臟病的速度也大大增強(qiáng)。從中醫(yī)角度講，糖尿病腎病患者多數(shù)為氣陰兩虛型。既往研究[1]證明，用參芪地黃湯對糖尿病腎病患者早期進(jìn)行干預(yù)治療，對延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展、提高糖尿病患者存活率和改善患者生活質(zhì)量等方面具有重要的意義。糖尿病腎病作為一種慢性炎癥性疾病，在發(fā)病期間會出現(xiàn)凝血纖溶功能障礙及腎小球、腎小管的損傷。臨床上C反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體（D-dimer）、尿白蛋白/肌酐（ACR）及視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）可分別作為糖尿病腎病炎癥標(biāo)志物、血管纖維化、腎小球損傷、腎小管損傷的監(jiān)測指標(biāo)。本次研究通過觀察并評價參芪地黃湯加減在臨床上治療糖尿病腎病Ⅳ期患者的臨床療效，采用以上4個監(jiān)測指標(biāo)，聯(lián)合中醫(yī)臨床證候積分共同進(jìn)行療效評價，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2017年1月至2019年1月期間在深圳市寶安中醫(yī)院腎病科門診及住院部就診的明確診斷為糖尿病腎病的60例患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照糖尿病腎病的Mogensen分期[2]將糖尿病腎病患者分為5期，其中Ⅳ期為大量蛋白尿期：尿蛋白定量大于0.5 g/d，尿白蛋白排泄率（UAER）＞200 μg/min，腎小球濾過率（GFR）：早期正常，后期可下降至20 mL/（min·1.73m2）。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2007年版中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[3]，擬定氣陰兩虛證型的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：倦怠乏力，氣短懶言，自汗、盜汗；次癥：咽干口燥，口渴喜飲，五心煩熱，心煩失眠，夜尿頻多；舌脈：舌紅少津，苔薄或花剝，脈細(xì)數(shù)無力或濡細(xì)；具備主癥至少2項以及次癥至少1項，并結(jié)合舌象、脈象即可診斷。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合糖尿病腎病Ⅳ期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合氣陰兩虛型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③知情并同意參加本研究的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①泌尿系感染、原發(fā)性高血壓、急慢性腎炎、酮癥酸中毒等可引起尿蛋白增加的疾病患者；②妊娠期和哺乳期婦女；③合并肝腎、心腦血管等其他嚴(yán)重并發(fā)癥患者；④依從性差，未按規(guī)定接受檢查和治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療。（1）糖尿病健康教育（包括飲食、生活習(xí)慣和鍛煉等）；（2）控制血糖及血壓：降糖藥包括雙胍類、磺脲類、格列奈類、胰島素等，降壓藥可應(yīng)用非血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）之外的所有降壓藥。患者血糖控制目標(biāo)：空腹血糖（FBG）＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖（PBG）＜11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜8%；血壓控制在140/190 mmHg。4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.5.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上給予參芪地黃湯加減治療。方藥組成：黨參30 g、黃芪30 g、山萸肉15 g、山藥15 g、熟地黃20 g、茯苓15 g、牡丹皮15 g、澤瀉10 g、芡實20 g、金櫻子15 g、積雪草15 g、雞血藤15 g、玉米須20 g、丹參20 g。隨證加減：失眠嚴(yán)重者加酸棗仁、制遠(yuǎn)志，自汗盜汗嚴(yán)重者加煅龍骨、牡蠣，咽干口燥明顯者加葛根、天花粉，便秘者加大黃，腰痛明顯者加鹽杜仲、續(xù)斷片。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL（由深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一提供），分早晚2次服用，每次150 mL，4周為1個療程，連續(xù)服用3個療程。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 實驗室指標(biāo) 分別測定2組患者治療前后血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、內(nèi)生肌酐清除率（CCr）、CRP、血漿D-dimer、ACR和RBP等的變化情況。（1）BUN、SCr檢測：用全自動生化儀測定；內(nèi)生肌酐清除率（CCr）=（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）/72×SCr（男）或CCr=（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）/85×SCr（女）。試劑盒購于北京北方生物技術(shù)研究所。（2）CRP檢測：用全自動生化儀測定，試劑盒購于北京北方生物技術(shù)研究所。（3）D-dimer檢測：用全自動生化儀測定，試劑盒購于武漢捷誠信公司。（4）ACR檢測：用全自動生化儀測定，試劑盒購于中生北控生物科技有限公司。（5）RBP檢測：用全自動生化儀測定，試劑盒購于北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司。

1.6.2 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]提供的中醫(yī)證候分級標(biāo)準(zhǔn)，將中醫(yī)臨床證候分為4級，分別為：①無癥狀：0分；②輕度：1分；③中度：2分；④重度：3分。評分標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。

表1 中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Scoring criteria for TCM symptoms

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)[4-6]，制定如下療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：①臨床證候總積分減少≥60%；②血肌酐水平較前降低≥20%；③內(nèi)生肌酐清除率較前增加 ≥15%；④CRP、D-dimer、ACR、RBP較前降低≥15%。有效：①臨床證候總積分減少≥30%；②血肌酐水平較前降低≥10%；③內(nèi)生肌酐清除率較前增加≥10%；④CRP、D-dimer、ACR、RBP較前降低≥10%。無效：①臨床證候無改善或加重；②血肌酐較前增加；③內(nèi)生肌酐清除率較前減少；④CRP、D-dimer、ACR、RBP較前增加。其中顯效及有效判定標(biāo)準(zhǔn)均為：①項必備，②、③、④項具備1項，即可判定。

1.8統(tǒng)計方法采用STATA 15.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(-x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較對照組30例患者中，男性18例，女性12例；平均年齡（49.66±8.27）歲。治療組30例患者中，男性14例，女性16例；平均年齡（52.31±9.11）歲。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表2結(jié)果顯示：治療3個療程后，治療組的總有效率為86.67%，對照組為73.33%，治療組療效優(yōu)于對照組，組間比較（秩和檢驗），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p/%）

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者各項中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者各項中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組對各項中醫(yī)證候積分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的SCr、BUN、CCr等腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的SCr、BUN、CCr等腎功能指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05），且治療組對各項腎功能指標(biāo)的改善作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

表4 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of renal function indicators in the two groups before and after treatment (-x±s)

2.52組患者治療前后ACR和RBP比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的ACR和RBP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的ACR和RBP均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組患者治療前后ACR和RBP比較Table 5 Comparison of ACR and RBP in the two groups before and after treatment (-x±s)

2.62組患者治療前后CRP和D-dimer比較表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的CRP和D-dimer比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的CRP和D-dimer均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組患者治療前后CRP和D-dimer比較Table 6 Comparison of CRP and D-dimer in the two groups before and after treatment (-x±s)

3 討論

糖尿病腎病（DN）患者存在高血糖狀態(tài)和血流動力學(xué)異常，嚴(yán)格控制糖尿病腎病患者的血糖和血壓只能延緩部分患者的病情進(jìn)展，不能阻止終末期腎衰竭的發(fā)生。在糖尿病腎病發(fā)展進(jìn)程中，腎臟及血管微循環(huán)系統(tǒng)均有不同程度的損害，本次研究從多個角度選擇相應(yīng)的監(jiān)測指標(biāo)對糖尿病腎病患者腎小球及腎小管損傷程度、炎癥狀態(tài)、血流動力學(xué)等進(jìn)行研究。目前尿白蛋白/肌酐（ACR）的異常被認(rèn)為是臨床診斷糖尿病腎病公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)[7]。生理狀態(tài)下，絕大部分尿微量白蛋白會被腎小球濾過膜阻止通過，然而病理狀態(tài)下，腎小球受毒素、炎癥等因素影響而受到損傷時，因腎小球毛細(xì)血管壁通透性加大，從毛細(xì)血管壁濾出大量血漿蛋白，嚴(yán)重超出腎小管的吸收負(fù)荷。腎小球早期損傷的敏感指標(biāo)是尿中ACR升高，腎小球受損程度可直接從ACR來檢測[8]。視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）是一種較為敏感的腎近曲小管損傷的診斷指標(biāo)，其為人體內(nèi)一類將視黃醇從肝中轉(zhuǎn)運至靶組織以及實現(xiàn)視黃醇細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運代謝的特異性運載蛋白，由肝臟分泌，具有低分子量和半衰期短的特點[9]。RBP經(jīng)腎小球濾過，被腎小管全部重吸收、降解，在腎小球濾過率降低時可出現(xiàn)RBP濃度升高，是反映腎小管損害的靈敏指標(biāo)。RBP含量對腎損傷的診斷有重要價值，可用于腎損傷的動態(tài)監(jiān)測，隨著糖尿病腎病病情的逐漸加重，患者血清中的RBP水平也逐漸升高，與其他項目聯(lián)合檢查能為腎損傷部位及程度提供更準(zhǔn)確的鑒別診斷依據(jù)。

糖尿病腎病是一種慢性炎癥性疾病，C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時相的反應(yīng)蛋白，能夠促進(jìn)補體激活，受炎癥因子調(diào)控，也是早期腎損傷的敏感標(biāo)志物之一[10]。CRP可以預(yù)測糖尿病腎病的炎癥程度，在腎衰竭持續(xù)進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，可以預(yù)測腎衰竭患者的預(yù)后。糖尿病腎病常合并微血管并發(fā)癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血栓和凝血功能的異常會導(dǎo)致糖尿病腎病的病理性發(fā)展，研究還認(rèn)為機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡均會對患者血管內(nèi)皮造成損傷，使得血栓或廣泛的微血栓形成，導(dǎo)致凝血和纖溶改變，進(jìn)而激活纖溶系統(tǒng)而促進(jìn)微血管病變的發(fā)展。D-二聚體（D-dimer）作為一種特異性纖維蛋白降解物，是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖維溶酶水解下產(chǎn)生的。D-dimer是機(jī)體內(nèi)存在繼發(fā)性纖溶的一項特異性指標(biāo)，血漿D-dimer水平增加，形成微結(jié)晶沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜；另外，D-dimer還可促進(jìn)血小板黏附、聚集，使得體內(nèi)血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致腎臟微血管狹窄甚至閉塞，引起腎小球微血管硬變[11-12]。

在祖國醫(yī)學(xué)中，將糖尿病腎病歸屬于“水腫”、“消渴”、“尿濁”、“虛勞”甚至“關(guān)格”等病癥范疇，其中氣陰兩虛證最為常見。臨床治療氣陰兩虛證的糖尿病腎病，主要采取益氣養(yǎng)陰、補腎化瘀法。《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[13]中指出，參芪地黃湯是治療糖尿病腎病氣陰兩虛型的主方。參芪地黃湯以六味地黃丸加用黨參、黃芪組成。方中重用黨參、黃芪，補中益氣，生津止渴，熟地黃滋陰補腎，填精益髓；山萸肉滋腎養(yǎng)肝而澀精，山藥滋補脾腎而固精，上述5味藥以腎、肝、脾三陰并補，補腎陰為主，通過補其不足以治本。配伍澤瀉利濕而瀉腎濁、并防熟地黃之滋膩，茯苓淡滲脾濕，以助山藥之健運，與澤瀉共瀉腎濁，助真陰以復(fù)其位，牡丹皮清泄虛熱，并制山萸肉之溫澀，同時加芡實益腎固精，金櫻子固精縮尿，積雪草清熱解毒，雞血藤行血補血，玉米須利尿消腫，丹參活血調(diào)經(jīng)。上述諸藥合用，可滋陰益氣而不留邪，降濁祛邪而不傷正，補中有瀉，且兼活血化瘀，寓瀉于補，以收標(biāo)本同治之功。

本研究結(jié)果顯示，運用參芪地黃湯加減的治療組的臨床總有效率為86.67%，優(yōu)于對照組的73.33%（P＜0.05），并能有效改善臨床證候；在改善血肌酐、尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率等腎功能指標(biāo)方面，治療組的療效均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；在降低炎癥反應(yīng)、改善微血管循環(huán)、改善腎小球和腎小管方面，治療組的療效也均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明參芪地黃湯不僅可以改善糖尿病腎病患者臨床癥狀，減少尿蛋白排泄，改善腎功能，同時還可以降低炎癥反應(yīng)和改善血管微循環(huán)，這對于提高患者生活質(zhì)量有重要的意義，故建議在糖尿病腎病早期即可在臨床上應(yīng)用參芪地黃湯加減治療。但本研究由于受樣本量小、各項監(jiān)測指標(biāo)未長期跟蹤隨訪和多次檢測等影響，故后期仍需要進(jìn)一步深入研究，為糖尿病腎病的愈后轉(zhuǎn)歸提供更多的有利依據(jù)。