中醫(yī)“腎主骨生髓”理論聯(lián)合運動療法治療糖尿病骨質(zhì)疏松患者的療效觀察

賀生才， 潘華山， 荊純祥， 楊麟， 趙自明

（廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006）

糖尿病是一種威脅人類健康的嚴重的代謝性疾病，全球超過5 000萬的人已經(jīng)受到糖尿病影響。糖尿病性骨質(zhì)疏松（diabetic osteoporosis，DOP）的發(fā)生率不斷上升，其發(fā)病機制尚不明了。西醫(yī)治療一般給予鈣劑、補充維生素D、性激素、雙膦酸鹽、降鈣素、氟化物等治療，但是西藥治療仍然存在著藥物的不良反應、患者的不耐受以及很多藥物價格昂貴等問題，從而使其臨床應用受到了不同程度的限制。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，本病的基本病機是肝腎虧虛、瘀血阻絡，治療上多采用滋補肝腎、化瘀通絡等方法。中藥具有作用靶點多、副作用小等特點，在治療糖尿病方面具有獨特優(yōu)勢，但是由于中藥治療的療程較長，患者的依賴性受到限制。運動療法是利用人體肌肉關節(jié)的活動，達到防治疾病，促進身心功能恢復和發(fā)展的一種療法。運動療法常根據(jù)患者的情況，以運動處方的形式，選擇合適的運動方法和運動量，在糖尿病的治療中有重要作用，已經(jīng)成為當前研究的熱點之一，但目前鮮有從運動處方聯(lián)合中藥治療角度做進一步的研究。本研究主要探討中醫(yī)“腎主骨生髓”理論聯(lián)合運動處方對DOP的治療作用，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2016年1月至2017年8月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院就診的明確診斷為DOP的71例患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為試驗組35例和對照組36例。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 2型糖尿病的診斷參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[1]中的診斷及分型標準；骨質(zhì)疏松癥的診斷參照中國人骨質(zhì)疏松癥建議的診斷標準[2]。

1.2.2 中醫(yī)診斷和辨證標準 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]和國家技術監(jiān)督局發(fā)布的《中醫(yī)臨床診療術語：證候部分》中的相關標準擬定腎虛證診斷標準。①腰脊酸痛；②脛膝酸軟；③耳聾耳鳴；④性欲低下；⑤發(fā)脫齒搖；⑥尿頻或夜尿頻數(shù)；⑦自汗、盜汗；⑧畏寒惡風；⑨脈細無力，舌淡或淡紫。患者均符合以上①②③④⑤標準，并具備⑥⑦⑧⑨諸癥之二，即可診斷。

1.3納入標準①符合上述2型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥診斷標準；②年齡在18～65歲；③無長期臥床史，未服用糖皮質(zhì)激素、維生素D、鈣劑等影響骨代謝的藥物；④無肢體功能障礙，肢體肌力均≥4級，有能力完成本試驗中的運動訓練的患者。

1.4排除標準①年齡＞65歲或＜18歲的患者；②1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病的患者；③其他代謝性疾病引起的骨質(zhì)疏松癥，如甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥和長期使用影響骨代謝藥物（如糖皮質(zhì)激素）的患者；④合并有重要臟器嚴重疾病，如肝功能異常、腎功能衰竭、心功能衰竭、中風和惡性腫瘤患者；⑤孕婦和哺乳期婦女，或有意在未來1年內(nèi)懷孕者；⑥消化道活動性潰瘍及有出血傾向的患者；⑦近1個月內(nèi)有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒以及感染者；⑧骨質(zhì)疏松晚期，出現(xiàn)畸形、殘疾和失去勞動力的患者；⑨長期服用其他有關治療藥物，不能立即停藥的患者。

1.6干預措施

1.6.1 常規(guī)治療 所有患者均接受2型糖尿病的常規(guī)處理，包括飲食控制和口服降糖藥物，并給予常規(guī)護理和健康宣教。

1.6.2 對照組 在控制血糖基礎上給予以中醫(yī)“腎主骨生髓”為指導原則的中藥辨證治療，予以右歸丸加減[基本方藥組成為：熟地黃24 g、山藥12 g、山茱萸12 g、枸杞子12 g、菟絲子12 g、鹿角膠15 g（烊化）、杜仲12 g、肉桂3 g、當歸10 g、制附子12 g]，每天1劑，煎煮2次，將2次藥液混合在一起后分裝為2袋，150 mL/袋，由廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制提供。

1.6.3 試驗組 在對照組基礎上，給予配合運動療法治療。首先，從運動前的檢查準備、運動中的自我監(jiān)控和運動后的恢復保健等三個環(huán)節(jié)詳細說明運動的注意事項，培訓家屬或陪護作為助手，幫助患者完成訓練[4，5]。根據(jù)患者的心肺耐力、身體素質(zhì)、肌力（和耐力）和柔軟素質(zhì)等四個方面，制訂運動處方，在飲食固定基礎上確定每日運動量。運動量由運動的強度、時間、頻率3個因素決定，運動強度通過自測脈搏來衡量，運動的適宜脈率=170-年齡（歲）。每次累計運動時間一般以20～30 min為佳，運動頻率至少為3次/周。運動療法分為兩個階段。第一階段為運動前后患者自身對照，運動前進行心電圖、B超、肝腎功能等檢測，為患者解釋運動方法和自我評估方法；第二階段為患者制定運動處方：從運動項目、運動強度、運動時間和運動頻率等四項內(nèi)容制定出系列量化運動處方。（1）運動項目的選擇：根據(jù)患者的愛好、自身條件靈活選定一種，如健身操或者太極拳，運動項目必須單一；（2）運動時機：餐后60～90 min進行；（3）運動時間和頻率：每日運動1～2次，每次運動時間20～30 min，每日運動時間共40～60 min；（4）運動強度：中等負荷強度運動；（5）注意事項：運動時必須保證患者的安全，避免受傷及低血糖反應等；（6）運動時間跨度為8周。于運動干預開始時及運動干預8周后分別檢測骨密度（BMD），并比較2組患者運動干預前后各項指標的變化情況。

1.6.4 療程 2組療程均為8周。

1.7觀察指標

1.7.1 代謝指標 分別于干預前和干預8周后，采用全自動生化分析儀（日本奧林巴斯，型號AU2700）測定2組患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），血清鈣、磷、堿性磷酸酶（ALP）水平。

1.7.2 肥胖指標 分別于干預前和干預8周后，通過自動電子秤，測量并記錄2組患者體質(zhì)量、身高、腰圍，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量/身高2。

伴隨著種植密度的不斷增加會導致玉米株高度、玉米穗位置、空桿率、倒伏率等不斷增加。在實際實驗的過程中種植密度在每個處理區(qū)6.80萬株或以下時，玉米出現(xiàn)空桿率與倒伏率接近為0，當種植密度在每個處理區(qū)6.80萬株之上時就會導致玉米出現(xiàn)空桿率與倒伏率約為0.4%—2.5%，在實際試驗的過程中增加玉米興玉101的種植密度不僅會延長玉米的生長期，同時在玉米生長期后的氣溫較低會對玉米籽粒灌漿產(chǎn)生較為嚴重的影響。隨著玉米生長期的延長會導致玉米籽粒灌漿不充分最終導致玉米單株產(chǎn)量降低。但增加種植密度能夠通過群體產(chǎn)量增加的方式對單株玉米產(chǎn)量低的情況進行彌補。因此可以針對逐量增加種植密度的方式為玉米產(chǎn)量提供保障。

1.7.3 BMD測定 按照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的標準[6]，即采用雙能X線吸收法（DXA）測量腰椎和股骨近端的BMD作為骨質(zhì)疏松診斷的金標準，采用全身型雙能X線骨密度儀（美國GE公司的DPX-NT），測量時采取仰臥位，測定部位系股骨、三角骨、大轉(zhuǎn)子骨。BMD測定結果的分類標準，參考國際臨床骨密度學會共識文件（2005年版）[7]，劃分為正常骨量、低骨量、骨質(zhì)疏松3個梯度。

1.8療效評定標準依據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中有關治療消渴病（糖尿病）和骨萎病（骨質(zhì)疏松癥）的療效標準制定。顯效：癥狀消失，癥狀體征積分下降70%以上，DXA檢測BMD提高＞2%，骨代謝生化指標測定有明顯好轉(zhuǎn)；FPG及2hPG下降至正常范圍，或FPG或2hPG下降超過治療前的40%，HbA1c≤6.2%，或下降超過治療前的30%。有效：癥狀明顯減輕，癥狀體征積分下降30%～70%之間，DXA檢測BMD提高1%～2%，骨代謝生化指標有一定好轉(zhuǎn)；FPG及2hPG下降超過治療前的20%，但未達到顯效標準，HbA1c下降超過治療前的10%，但未達到顯效標準。無效：治療后癥狀無明顯變化，癥狀體征積分下降＜30%，DXA檢測BMD提高＜1%，骨代謝生化指標測定無變化；FPG、2hPG及HbA1c無下降，或下降未達到有效標準。

1.9統(tǒng)計方法采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件對研究所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計量資料采用均數(shù)±標準差(-x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，干預前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗，小樣本有序分類資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較試驗組35例患者中，男性23例，女性12例；年齡40～68歲，平均年齡（51.3±10.4）歲。對照組36例患者中，男性20例，女性16例；年齡41～65歲，平均年齡（50.8±11.2）歲。2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、腰圍、BMI、血壓、血糖、血脂、吸煙史及試驗前BMD情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者的臨床療效比較表1結果顯示：干預8周后，試驗組的總有效率為88.6%，對照組為72.2%。組間比較，試驗組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 2組患者干預前后血糖控制指標比較表2結果顯示：干預8周后，2組患者的FPG、2hPG、HbA1c水平均較干預前明顯下降（P＜0.01），且試驗組對FPG、2hPG、HbA1c水平的下降作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p/%）

表2 2組患者干預前后血糖控制指標比較Table 2 Comparison of glucose-related indicators in the two groups before and after intervention (-x±s)

2.4 2組患者干預前后BMD值比較表3結果顯示：干預8周后，試驗組患者的股骨頸、三角骨及大轉(zhuǎn)子骨的BMD值均較干預前有不同程度升高（P＜0.05或P＜0.01），而對照組患者干預前后的BMD值均無顯著性變化（P＞0.05）；干預后組間比較，試驗組對股骨頸、三角骨及大轉(zhuǎn)子骨的BMD值的升高作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者干預前后BMD值比較Table 3Comparison of BMD in the two groups before and after intervention[-x±s，ρA/（g·cm-2）]

2.5 2組患者干預前后骨代謝指標比較表4結果顯示：干預8周后，試驗組患者的血鈣、血磷和ALP等骨代謝指標均較干預前改善（P＜0.05），而對照組患者僅血磷較干預前改善（P＜0.05）；干預后組間比較，試驗組對血鈣和ALP水平的改善作用優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.6 2組患者干預前后脂質(zhì)代謝指標比較表5結果顯示：干預8周后，試驗組患者的TC、TG、LDL-C水平均較干預前明顯降低，HDL-C水平均較干預前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而對照組患者僅TC、TG水平較干預前明顯降低（P＜0.01）。干預后組間比較，試驗組對TC、TG、LDL-C水平的降低作用和對HDL-C水平的升高作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.7 2組患者干預前后BMI和腰圍比較表6結果顯示：干預8周后，2組患者BMI和腰圍均較干預前明顯降低（P＜0.01），且試驗組在降低BMI方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表4 2組患者干預前后骨代謝指標比較Table 4 Comparison of bone metabolism-related biochemical indicators in the two groups before and after intervention[±s，c/（mmol·L-1）]

表4 2組患者干預前后骨代謝指標比較Table 4 Comparison of bone metabolism-related biochemical indicators in the two groups before and after intervention[±s，c/（mmol·L-1）]

①P＜0.05，與干預前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組干預后比較

組別試驗組對照組ALP 41.911±5.072 37.063± 3.797①②41.064±5.942 39.297±4.488 N 35 35 36 36時間干預前干預后干預前干預后血鈣2.02±0.68 2.33± 0.26①③2.08±0.57 2.15±0.22血磷0.992±0.067 1.209±0.045①1.002±0.051 1.193±0.045①

表5 2組患者干預前后脂質(zhì)代謝指標比較Table 5Comparison of lipid metabolism indicators in the two groups before and after intervention[-x±s，c/（mmol·L-1）]

表6 2組患者干預前后BMI和腰圍比較Table 6 Comparison of BMI and waist circumference in the two groups before and after intervention (-x±s)

3 討論

糖尿病是由于胰島素分泌不足或者胰島素抵抗引起的體內(nèi)糖代謝發(fā)生紊亂的代謝性疾病。近年來，糖尿病發(fā)病率呈快速增長趨勢，并且逐漸成為危害全球公眾健康的一個重要因素，特別是與肥胖和代謝障礙密切相關的2型糖尿病。骨質(zhì)疏松是一種進展緩慢的骨代謝性疾病，患者骨骼中存在骨質(zhì)丟失，骨微結構遭到破壞，骨折發(fā)生風險明顯增加。最近糖尿病與骨質(zhì)疏松及其骨折的相關性越來越受到關注。流行病學調(diào)查顯示，21.1%的糖尿病患者伴發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折[8]，糖尿病組骨折風險與非糖尿病組相比，其相對危險度（RR）為1.38[9]。糖尿病雖作為骨質(zhì)疏松性骨折的獨立危險因素之一[10]，但是仍有相當大一部分糖尿病患者骨質(zhì)疏松未被及時診斷和治療。因此，探索治療糖尿病性骨質(zhì)疏松（DOP）的有效手段，已成為臨床的迫切需要。

雙能X線吸收法（DXA）是目前國際學術界公認的骨密度（BMD）的檢測方法，其測定值可作為骨質(zhì)疏松癥的診斷金標準[11]。鈣、磷礦物元素是人體的重要儲備物，正常人體內(nèi)的99%鈣存在于骨和牙齒中。機體代謝過程中，體內(nèi)也會進行鈣、磷代謝[12]。當骨丟失，體內(nèi)的鈣磷也會隨著減少。因此，檢測體內(nèi)的鈣磷含量可以對骨組織進行評價。血清ALP是評價骨形成和骨重建的常用生化指標，其50%來源于骨。運動是影響B(tài)MD的一個重要因素，運動方式對骨骼肌的負荷作用不同，對BMD產(chǎn)生不同的影響。適當?shù)倪\動在增加肌肉質(zhì)量，增強肌力的同時，BMD也可獲得不同程度的提高，研究[13]顯示，肌力與BMD呈正相關，肌力的增加有助于骨量的維持。本研究結果顯示，運動干預后，患者的BMD明顯上升，血清中鈣、磷含量明顯升高，ALP明顯降低，說明運動聯(lián)合中藥治療可增加DOP患者的BMD，減少骨量的丟失，提高鈣、磷的含量，抑制骨礦物質(zhì)的丟失。高血糖環(huán)境對骨代謝通過不同的機制產(chǎn)生不利影響，使骨代謝指標及參數(shù)出現(xiàn)異常，導致BMD降低及骨量流失等問題。高血糖會促進骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）向脂肪細胞分化，抑制成骨細胞的分化，而成骨細胞和脂肪細胞均來源于共同的細胞前體BMSCs[14]。高血糖激活破骨細胞，動員骨鈣、磷，促使骨吸收增強，引起骨質(zhì)疏松[15]。研究[16]表明，BMI的增加對BMD及骨形成不利，且肥胖程度越大，骨折風險也越大。FPG反映的是即刻的血糖水平；HbA1c反映的是近8～12周的血糖水平，是糖尿病療效觀察的“金標準”[17]。脂肪細胞和成骨細胞都源于BMSCs，骨髓內(nèi)脂肪細胞增加可影響成骨細胞的分化和功能，增加破骨細胞活性，影響骨礦化[18]。血清TG、TC、HDL-C、LDL-C則均是血脂譜的指標，其水平可有效反映糖尿病患者的血脂變化[19]。本研究結果表明，運動可以改善血糖、血脂水平，有利于骨代謝，從而達到治療骨質(zhì)疏松癥的目的。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，中藥結合運動處方治療DOP較單純使用中藥治療的效果佳，其BMD、骨代謝指標以及糖脂代謝指標均得到了有效改善。相對于其他糖尿病并發(fā)癥，DOP增加了跌倒及意外骨折的風險。脆性骨折多源于DOP[20]。糖尿病患者長期肝腎脾胃不足，而腎主骨，滋養(yǎng)骨髓，肝藏血，腎藏精，精血相互化生，肝腎不足則精血不足，骨髓失養(yǎng)。傳統(tǒng)中醫(yī)臨床多基于“腎主骨生髓”理論，以補肝腎、強筋骨方劑治療DOP[21-23]。右歸丸方中以附子、肉桂溫腎陽為君，鹿角膠、杜仲、菟絲子益精血為臣，熟地黃、山藥、山茱萸、當歸、枸杞子滋腎陰、養(yǎng)肝血、補脾氣為佐使藥。諸藥配伍，體現(xiàn)“陰中求陽”，共奏溫腎陽、補精血以培補腎中元陽之功效。研究證明，中醫(yī)藥治療DOP有一定優(yōu)勢，具有副作用小、安全性好、價格便宜的優(yōu)點。而運動療法具有便捷、經(jīng)濟、有效等特點，不斷地被用于臨床，已成為當前的研究熱點之一。

綜上所述，以中醫(yī)“腎主骨生髓”理論為指導原則的中藥治療聯(lián)合運動療法治療DOP的臨床療效優(yōu)于單純中藥治療，適合在臨床中推廣應用。