活血通腑法治療肺心病失代償期的臨床研究

陶海瀾， 葉小漢， 連樂燊

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬東莞市中醫(yī)院，廣東東莞 523000）

肺源性心臟病（簡(jiǎn)稱肺心病）系肺疾病、胸廓疾病或肺血管疾病等引起的肺功能和結(jié)構(gòu)改變致肺動(dòng)脈高壓，持續(xù)性的肺動(dòng)脈高壓使右心的負(fù)荷增大，導(dǎo)致右心室肥厚、擴(kuò)大，失代償期出現(xiàn)右心衰竭的疾病[1]。美國(guó)肺心病患者占所有成人心臟病患者的6%～7%，占心衰失代償患者的10%～30%；印度等空氣污染較嚴(yán)重的國(guó)家，肺心病發(fā)生率約為16%；英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，肺心病占所有心衰患者的30%～40%。本病近幾年的患病率有上升趨勢(shì)，隨著年齡的增加，肺心病的發(fā)病率增加，70～79歲者肺心病患病率達(dá)到55.24%。在我國(guó)各地，該病居醫(yī)院各類器質(zhì)性心臟病的第2或第3位，有些地區(qū)甚至居首位[1]，給患者家庭和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。慢性阻塞性肺病（COPD）是導(dǎo)致肺心病的主要原因，肺心病失代償期患者常有咳嗽、氣喘、心悸、活動(dòng)耐量下降、食欲不振等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且隨著疾病反復(fù)發(fā)作而出現(xiàn)疾病加重，甚則死亡，具有發(fā)病率高、病死率高的特點(diǎn)[2]。因而提高患者生活質(zhì)量、延遲疾病進(jìn)展以及改善患者預(yù)后尤為重要。肺心病屬中醫(yī)“支飲”、“喘證”、“肺脹”等范疇。根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)制定的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，將其分為虛證、實(shí)證、兼證、心肺氣虛、肺腎三類九癥候，但考慮到本病失代償期常出現(xiàn)氣喘、面唇紫紺、心悸等癥狀，而且患者多為老年人，容易合并胃腸道瘀血，因而常常合并有腹脹、便秘等表現(xiàn)，從中醫(yī)來(lái)講，其病機(jī)屬于氣滯血瘀、腑氣不通。廣東省名中醫(yī)葉小漢主任從這一病機(jī)出發(fā)，首創(chuàng)活血通腑法，自擬活血通腑方，采用中西醫(yī)結(jié)合治療肺心病，取得良好的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取于2017年10月～2018年10月在廣東省東莞市中醫(yī)院門診和住院部就診的明確診斷為肺心病的患者，共60例。采用隨機(jī)區(qū)組方法（區(qū)組長(zhǎng)度為6，故各組有5個(gè)區(qū)組，由于實(shí)際條件限制未采用盲法）將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《協(xié)和呼吸病學(xué)》[4]中有關(guān)慢性肺心病失代償期患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即必須同時(shí)具備以下標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性胸肺疾病；②出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓；③出現(xiàn)右心室肥厚、擴(kuò)大；④出現(xiàn)呼吸衰竭或者右心衰竭的失代償期臨床表現(xiàn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2017年10月～2018年10月在東莞市中醫(yī)院就診且符合上述肺心病失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有冠心病、肥厚性心肌病、風(fēng)濕性心臟病等心臟原發(fā)性疾病患者；②合并有肺部腫瘤的患者；③需要機(jī)械通氣的患者；④合并有重癥肺炎及其他系統(tǒng)感染，和/或合并肺性腦病的患者；⑤有嚴(yán)重的心、肝、腎功能損傷的患者；⑥精神異常或其他原因不能配合治療的患者。

1.3治療方法

1.3.1 對(duì)照組 給予西醫(yī)常規(guī)綜合方案治療。①氧療：持續(xù)給予鼻導(dǎo)管低流量吸氧；②小劑量利尿劑：呋塞米片（上海美優(yōu)制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31022154）20 mg，口服，每日1次；③支氣管擴(kuò)張劑：復(fù)方異丙托溴銨溶液（德國(guó)勃林格殷格翰大藥廠生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20060236）0.5 mg氧驅(qū)霧化，每日3次；④抗生素：頭孢曲松鈉（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10983038）2 g，靜脈滴注，每日2次；⑤維持水和電解質(zhì)平衡。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組的西醫(yī)常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上，加用自擬活血通腑方治療。活血通腑方的藥物組成：桃仁10 g、紅花10 g、川芎10 g、葶藶子15 g、丹參15 g、當(dāng)歸10 g、大黃6 g、枳實(shí)15 g、厚樸10 g、甘草5 g，上述中藥均由廣東省東莞市中醫(yī)院中藥房提供。每天1劑，用水600 mL常規(guī)煎取300 mL后溫服。

1.3.3 療程 對(duì)照組和治療組的抗感染療程均為7 d，其余治療療程均為14 d。

1.4觀察指標(biāo)（1）根據(jù)2組患者治療前后證候積分的變化情況，評(píng)價(jià)2組的臨床證候療效。（2）觀察2組患者治療前后的動(dòng)脈血?dú)夥治鯷包括氧分壓（PaO2）和二氧化碳分壓（PaCO2）]的變化情況；（3）根據(jù)心臟彩超觀察2組患者治療前后肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）的變化情況；（4）觀察2組患者治療前后B型鈉尿肽（BNP）和炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平的變化情況。

1.5臨床證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，以咳嗽、咯痰、喘息、胸悶、氣短、乏力、紫紺、呼吸困難等為證候群，進(jìn)行證候評(píng)分，通過(guò)計(jì)算證候積分增加率的高低，將臨床證候療效分為臨床控制、顯效、有效和無(wú)效4個(gè)等級(jí)。證候積分增加率=（治療后證候總積分-治療前證候總積分）/治療前證候總積分×100%。①臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分增加率≥95%；②顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分增加率＜95%；③有效：臨床癥狀、體征均有改善，30%≤證候積分增加率＜70%；④無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善甚至加重，證候積分增加率＜30%。總有效率=（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(-x±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)描述采用頻數(shù)及百分比表示，有序分類變量的組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，其他組間構(gòu)成比的比較采用卡方檢驗(yàn)。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較治療組30例患者中，男21例，女9例；平均年齡（75.4±15.3）歲；平均病程為（4.1±1.6）年；疾病構(gòu)成：COPD 20例，支氣管擴(kuò)張5例，陳舊性結(jié)核2例，其他3例。對(duì)照組30例患者中，男20例，女10例；平均年齡（73.9±14.4）歲；平均病程（3.9±1.2）年；COPD 18例，支氣管擴(kuò)張7例，陳舊性結(jié)核2例，其他3例。2組患者的性別、年齡、病程和疾病構(gòu)成等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線資料基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床證候療效比較表1結(jié)果顯示：治療14 d后，治療組的總有效率為100.0%，對(duì)照組為76.7%；組間比較（Wilcoxon秩和檢驗(yàn)），治療組的臨床證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床證候療效比較Table 1 Comparison of the efficacy on TCM symptoms in the two groups n（p/%）

2.3 2組患者治療前后PaO2、PaCO2比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PaO2、PaCO2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PaO2水平均較治療前提高，PaCO2水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組在提高PaO2水平和降低PaCO2水平方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后PaO2、PaCO2水平比較Table 2 Comparison of PaO2and PaCO2in the two groups before and after treatment （-x±s，p/mmHg）

2.42組患者治療前后PASP和BNP水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者PASP和BNP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者PASP和BNP水平均較治療前改善（P＜0.05），且治療組對(duì)PASP和BNP水平的改善作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.52組患者治療前后TNF-α和IL-8水平比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者TNF-α和IL-8水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者TNF-α和IL-8水平均治療前降低（P＜0.05），且治療組對(duì)TNF-α和IL-8水平的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后PASP和BNP水平比較Table 3 Comparison of PASP and BNP in the two groups before and after treatment (-x±s)

表4 2組患者治療前后TNF-α和IL-8水平比較Table 4Comparison of TNF-α and IL-8 levels in the two groups before and after treatment[-x±s，ρ/（ng·L-1）]

3 討論

肺心病是許多胸、肺疾病的終末期。目前，由于空氣質(zhì)量較差和吸煙人數(shù)較多等因素，肺心病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。肺心病患者生活質(zhì)量較低，反復(fù)急性發(fā)作導(dǎo)致入院次數(shù)多，預(yù)后較差，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)極重。近年來(lái)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展較慢，臨床主要以對(duì)癥處理為主，亟待發(fā)現(xiàn)新的治療途徑和方法以幫助臨床醫(yī)生走出治療的窘境，目前已有許多研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療效果較單純西醫(yī)治療更好，是肺心病治療新的突破口。

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中沒有肺心病的病名，但根據(jù)患者咳嗽、咯痰、喘息、胸悶、氣短、乏力、紫紺、呼吸困難等癥狀，該病應(yīng)歸屬于中醫(yī)“肺脹”的范疇。葉小漢主任是廣東省名中醫(yī)，在中西醫(yī)結(jié)合治療心、肺疾病方面頗有造詣。葉教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀、腑氣不通是肺心病的重要病機(jī)。肺脹病程較長(zhǎng)，且病情復(fù)雜，纏綿難愈，疾病日久則氣血運(yùn)行失調(diào)，痰濁、水飲等病理產(chǎn)物淤阻于脈絡(luò)，進(jìn)一步加重病情和加深病位。肺心病患者由于痰濁久留、肺氣郁滯、心脈失暢則血郁為瘀，常見心慌、面色晦暗、唇甲紫紺等血瘀表現(xiàn)。正如葉天士所言：“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉”。因此，血瘀是肺脹的重要病機(jī)，活血化瘀法為肺脹的重要治則，并且應(yīng)貫穿于肺脹治療的始終[6-7]。肺與大腸相表里，肺與大腸相互作用，使得清氣循于機(jī)體，通達(dá)四肢百骸，濁氣排于體外，氣機(jī)升降出入相因而達(dá)到平衡。肺脹者多伴納食差、腹脹、便秘等陽(yáng)明經(jīng)癥狀。腸腑以通為用，肺氣以降為和，通腑法使大腸傳導(dǎo)之功得以充分施展，肺的和降之功方能得以保障，則咳痰喘等肺系癥狀得以改善[8]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺心病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是肺血管收縮及重構(gòu)，繼發(fā)性紅細(xì)胞增多和血液黏稠度增加[9]。同時(shí)，在肺心病血管重構(gòu)的病理改變過(guò)程中，炎性因子起到重要作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自擬活血通腑方能有效改善慢性肺心病失代償期患者的臨床癥狀和血?dú)夥治鲋笜?biāo)，降低肺動(dòng)脈高壓，并且對(duì)于TNF-α、IL-8等炎性因子有明顯的降低作用。屈杰等[10]認(rèn)為，活血化瘀法可降低患者高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)障礙，擴(kuò)張肺血管，改善肺動(dòng)脈高壓，增加血流通氣比，進(jìn)而改善患者缺氧癥狀。有研究[11]提示丹參等活血化瘀藥物可以加快氧自由基的清除，促進(jìn)能量的代謝，使心肌的耗氧量減少，從而使心肌對(duì)缺氧環(huán)境的耐受力提高，同時(shí)能夠增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張血管并增加心肌灌注量。說(shuō)明活血化瘀藥物可從增加供氧、減少耗氧、提高缺氧耐受力三個(gè)方面來(lái)改善心肌缺氧的狀況。常用的活血化瘀制劑如燈盞花素可通過(guò)擴(kuò)張肺血管來(lái)降低肺動(dòng)脈壓力，同時(shí)減小肺血管的阻力，而對(duì)于心臟來(lái)說(shuō)，能夠通過(guò)增加心輸出量和減慢心率等來(lái)改善心功能[12]。在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中，“肺病治腑”、“肺腑同治”已成為主要思路之一。金泉克等[13]認(rèn)為，通腑瀉下類藥物通過(guò)降低血中內(nèi)毒素水平，從而降低血中組胺、5-羥色胺（5-HT）、前列腺素、激肽的釋放和產(chǎn)生，進(jìn)而改善心臟和肺臟的微循環(huán)灌流。本研究所用的活血通腑方中的大黃，可通過(guò)改善氧化應(yīng)激水平、阻斷或抑制炎性因子的生成，以及降低NF-κB的表達(dá)來(lái)改善心衰患者的心功能[14]。

炎性因子在肺心病血管重構(gòu)病理改變的整個(gè)過(guò)程中起到重要作用。范慶成等[15]認(rèn)為TNF-α這一細(xì)胞因子在肺心病患者中顯著增高，在失代償期合并心衰的患者中其增高更明顯，且其水平與肺心病患者的心肺功能呈負(fù)相關(guān)。陳鑫等[16]認(rèn)為，炎癥因子IL-8水平可以輔助評(píng)估心肺功能不全的嚴(yán)重程度及治療效果。由此可見，降低肺心病患者TNF-α、IL-8水平對(duì)于控制疾病癥狀和改善心肺功能從而減慢疾病進(jìn)展尤為關(guān)鍵。而中醫(yī)藥治療在降低肺心病患者炎癥因子水平方面有明顯作用[17]。本研究結(jié)果表明，活血通腑法能有效降低肺心病患者TNF-α、IL-8水平，這可能是其發(fā)揮治療作用的機(jī)制之一。

綜上所述，活血通腑法能改善肺心病急性期患者的癥狀，并能改善患者的呼吸衰竭及右心功能不全，同時(shí)對(duì)于TNF-α、IL-8等炎性因子水平也有明顯的降低作用。但由于本研究的樣本量不大，同時(shí)對(duì)于肺心病血流變、氧化過(guò)激等機(jī)制尚未進(jìn)行深入研究，也未對(duì)穩(wěn)定期的影響進(jìn)行探討。因此，觀察活血通腑法對(duì)肺心病疾病進(jìn)展的影響，以及在預(yù)防肺心病的發(fā)生方面的作用均有待進(jìn)一步深入研究。