浮針治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎安全性與有效性的Meta分析

劉婉君， 危志華， 韓慧， 魏寧， 鄧寶貴， 吳小婉， 張泱悅

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東廣州 510006；2.中山大學(xué)新華學(xué)院，廣東廣州 523000；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝關(guān)節(jié)軟骨磨損、骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)間隙變窄為主要病理特征的退行性疾病[1]，是一種漸進(jìn)性的慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制與關(guān)節(jié)滑膜的炎性反應(yīng)有關(guān)[2]，發(fā)病人群多為中老年人。KOA以疼痛、僵硬、腫脹和彈響4種臨床癥狀為主，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致關(guān)節(jié)與肢體畸形[3]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)KOA的治療依據(jù)病情分為藥物治療和非藥物治療，病情較輕的早中期KOA患者以物理治療、關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練、矯形支架等治療為主，病程嚴(yán)重者則以鎮(zhèn)痛藥、非甾體類抗炎藥為主，目的都是緩解疼痛程度，但無(wú)法改善或阻止疾病的進(jìn)展[4]，且尚存在藥物不良反應(yīng)及療效不確切等因素。

中醫(yī)認(rèn)為KOA病機(jī)以肝腎虧虛為本，脈絡(luò)痹阻、氣滯血瘀為標(biāo)。浮針療法是由符仲華在傳統(tǒng)針灸針具的基礎(chǔ)上發(fā)明的新式針具，由針芯、軟套管及針座、保護(hù)套管組成。浮針療法是對(duì)疼痛部位的皮下淺筋膜進(jìn)行掃散針刺，可以明顯改善膝關(guān)節(jié)功能，緩解疼痛癥狀[5]。浮針也是一種綠色治療方法，既避免了藥物治療可能引起的毒副作用，且與手術(shù)相比具有簡(jiǎn)便性，快捷性，經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點(diǎn)[6]。有研究證實(shí)，浮針治療KOA有較好的臨床療效，可能與掃散針刺具有緩解患處腫痛，改善患處微循環(huán)及抑制交感神經(jīng)的功能有關(guān)。目前已有很多研究將浮針療法運(yùn)用于KOA的治療，但是該類研究質(zhì)量參差不齊，為了得到更加客觀的結(jié)論，本研究對(duì)浮針治療KOA的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床浮針治療KOA的安全性與有效性提供借鑒。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)頒布的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》（2007年版）KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，明確診斷為KOA。（2）采用臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）以及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CCT）。不限定盲法與分配隱藏，限定語(yǔ)種為中文與英文。（3）患者的年齡、性別等基本資料不限，疾病嚴(yán)重程度與病例來(lái)源不限。（4）2組比較的基線資料一致。（5）干預(yù)措施：治療組采用浮針及浮針聯(lián)合其他治療措施，對(duì)照組采用除浮針以外的其他治療方法。（6）結(jié)局指標(biāo)：①愈顯率：（痊愈人數(shù)＋顯效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)；②總有效率；③疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）；④西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）[8]；⑤膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎評(píng)分（knee injury and osteoarthritis outcome score，KOOS）。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述類文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)薈萃、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；（2）結(jié)局指標(biāo)不完整且數(shù)據(jù)無(wú)法合并的文獻(xiàn)。

1.3檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library、PubMed、EMabse、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方資源數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）中發(fā)表的關(guān)于浮針治療KOA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)檢索追蹤。時(shí)間限定建庫(kù)至2019年2月。檢索式以主題詞與自由詞結(jié)合的方法，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。英文檢索詞：“floating needle OR float needle OR FU’s needle OR Fu’s subcutaneous Needling”AND“Knee Osteoarthritides OR Knee Osteoarthritis OR Osteoarthritis of Knee”AND“clinical OR clinical trials a topic OR clinical trial OR random”。中文檢索詞：“膝關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“膝骨性關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“關(guān)節(jié)炎”O(jiān)R“膝”AND“浮針”。

1.4文獻(xiàn)的篩選與資料提取

2位研究生按照研究的檢索策略，獨(dú)立、系統(tǒng)、全面地檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，并嚴(yán)格按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，利用Note Express 2.0軟件刪除重復(fù)文獻(xiàn)，再排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文。2位研究生獨(dú)立提取所納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，提取信息包括作者姓名、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間與療程、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量方法學(xué)內(nèi)容等，獨(dú)立完成后進(jìn)行交叉核對(duì)。遇有分歧協(xié)商判定，仍無(wú)法確定則請(qǐng)第三方加入進(jìn)行仲裁決策，盡可能保證資料的完整性與正確性，如數(shù)據(jù)不全則聯(lián)系作者獲得。

1.5偏倚風(fēng)險(xiǎn)及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)中對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)估所納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，由2名研究生獨(dú)立對(duì)以下每個(gè)條目作出“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”的評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對(duì)研究者、受試者及結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)者盲法的實(shí)施；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其它偏移來(lái)源。按偏倚風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生可能性大小分為3級(jí)，原始研究完全滿足即發(fā)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)最小，其質(zhì)量為“A”；部分滿足即發(fā)生偏倚的可能性為中度，其質(zhì)量為“B”；完全不滿足即發(fā)生偏倚的可能性為高度，其質(zhì)量為“C”。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。合并效應(yīng)量：計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），計(jì)量資料采用平均差（MD），以各效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間（CI）表示結(jié)果。對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＜50%且P＞0.1時(shí)，顯示同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%且P≤0.1時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析找出異質(zhì)性來(lái)源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：使用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。設(shè)研究的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程圖

經(jīng)檢索共納入相關(guān)研究392篇，全部為中文文獻(xiàn)，英文文獻(xiàn)0篇。根據(jù)文章的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入16篇[9-24]研究。具體篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2納入研究的文獻(xiàn)基本特征

本研究共納入KOA患者1 367例，浮針組685例，對(duì)照組682例。16篇文獻(xiàn)[9-24]中4篇[21-24]為年度學(xué)位論文；其余為期刊論文，其中：對(duì)照組為 常 規(guī) 針 刺 的 有 5 篇[10，12，14，17，24]， 玻 璃 酸 鈉 的 2篇[11，18]，針灸 2 篇[13，15]，穴位貼敷 1 篇[16]，平衡針 1篇[22]，推拿的1篇[20]，消炎鎮(zhèn)痛療法的1篇[19]，內(nèi)服西藥加康復(fù)訓(xùn)練的1篇[21]，膝四針療法的1篇[9]，電針療法的1篇[23]。治療組均是在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合或單獨(dú)運(yùn)用浮針療法。結(jié)局指標(biāo)中，15篇文獻(xiàn)[9-17，19-24]報(bào)道了愈顯率及臨床總有效率，9篇文獻(xiàn)[11，12，14，18，19，21-24]報(bào) 道 了 VAS 疼 痛 評(píng) 分 ， 6 篇 文獻(xiàn)[12，14，21-24]報(bào)道了 WOMAC 評(píng)分，2 篇文獻(xiàn)[11，18]報(bào)道了KOOS評(píng)分。見(jiàn)表1。

2.3納入研究的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)

①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：8 項(xiàng)研究[11，12，16，18，21-24]采用隨機(jī)數(shù)字表，6 項(xiàng)研究[10，13-15，19，20]僅提及隨機(jī)，未提供具體隨機(jī)方案產(chǎn)生的方法，1項(xiàng)研究[9]按就診順序的單雙號(hào)進(jìn)行分組，1項(xiàng)研究[17]按就診順序編號(hào)進(jìn)行隨機(jī)分組。②分配隱藏：16項(xiàng)研究均未明確提及分配隱藏方案。③盲法：16項(xiàng)研究均未提及對(duì)研究者、受試者及結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法。④不完整資料：3項(xiàng)研究[19，21，23]報(bào)道了失訪與脫落病例數(shù)與原因，其余13項(xiàng)研究無(wú)失訪與脫落。⑤其他偏倚：16項(xiàng)研究的基線均為可比。⑥不良事件：4項(xiàng)研究[19，21-23]對(duì)治療過(guò)程中患者的不良反應(yīng)進(jìn)行了描述。其中1項(xiàng)研究[19]3例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)；1項(xiàng)研究[22]6例患者出現(xiàn)不適感，3例患者在留置軟管后有刺痛感，2例患者無(wú)訴不適，但留針2 h后出現(xiàn)淤青，1例患者操作時(shí)有觸電感；1項(xiàng)研究[23]治療組無(wú)不良反應(yīng)，電針組1例出血、1例皮下瘀斑；1項(xiàng)研究[21]3例輕度暈針，5例皮下淤血。以上研究中的不良反應(yīng)均經(jīng)過(guò)處理后好轉(zhuǎn)。其余12 項(xiàng)研究[9-18，20，24]均未提及不良反應(yīng)。無(wú)文獻(xiàn)提及經(jīng)濟(jì)學(xué)與倫理學(xué)比較。納入的16項(xiàng)研究方法學(xué)質(zhì)量均為B級(jí)。見(jiàn)表2與圖2。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The general data of the included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 浮針治療KOA愈顯率的Meta分析 納入的15項(xiàng)研究[9-17，19-24]對(duì)浮針治療KOA的臨床愈顯率進(jìn)行了比較，顯示各研究間同質(zhì)性較好（I2=38%，P=0.07），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組愈顯率大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.86，95%CI（3.70，6.38），P＜0.05]。見(jiàn)圖3。

2.4.2 浮針治療KOA臨床總有效率的Meta分析 納入的15項(xiàng)研究[9-17，19-24]對(duì)浮針治療KOA的臨床總有效率進(jìn)行了比較，顯示各研究間同質(zhì)性好（I2=0%，P=0.83），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.55，95%CI（3.59，8.58），P＜0.000 01]。見(jiàn)圖4。

2.4.3 浮針治療KOA VAS疼痛評(píng)分的Meta分析 納入的 9 項(xiàng)研究[11，12，14，18，19，21-24]對(duì)浮針治療 KOA的VAS疼痛評(píng)分進(jìn)行了比較，顯示各研究間具有異質(zhì)性（I2=70%，P=0.000 7）。選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組VAS疼痛評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.78，95%CI（-1.11，-0.44），P＜0.00001]。見(jiàn)圖5。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表Table 2 Information of quality evaluation of the included studies

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Figure 2 Quality evaluation results of the included studies

圖3 2組愈顯率的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot for Meta-analysis of the curative rate in the two groups

圖4 2組總有效率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for Meta-analysis of the total effective rate in the two groups

2.4.4 浮針治療KOA WOMAC評(píng)分的Meta分析納入的 6 項(xiàng)研究[12，14，21-24]對(duì)浮針治療 KOA 的WOMAC評(píng)分進(jìn)行了比較，顯示各研究間具有異質(zhì)性（I2=60%，P=0.03）。選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組WOMAC評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.96，95%CI（-10.52，-5.40），P＜0.000 01]。見(jiàn)圖6。

2.4.5 浮針治療KOA KOOS評(píng)分的Meta分析 納入的2項(xiàng)研究[11，18]對(duì)浮針治療KOA的KOOS評(píng)分進(jìn)行了比較，顯示各研究間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=1.00）。選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組KOOS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=8.96，95%CI（4.04，13.88），P=0.000 4]。見(jiàn)圖7。

2.4.6 敏感性分析 采用逐項(xiàng)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)VAS疼痛評(píng)分與WOMAC評(píng)分的異質(zhì)性均來(lái)源于傅心昊的研究[24]，剔除后發(fā)現(xiàn)VAS疼痛評(píng)分異質(zhì)性降低[I2=49%，P=0.06]，WOMAC評(píng)分異質(zhì)性降低[I2=35%，P=0.19]。對(duì)其他項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果仍顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組VAS疼痛評(píng)分與WOMAC評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明Meta分析結(jié)果可靠。

2.4.7 發(fā)表偏倚 臨床總有效率及愈顯率的漏斗圖不完全對(duì)稱，分析原因可能為本研究的方法學(xué)質(zhì)量總體不高且未報(bào)道陰性結(jié)果，各研究間療程長(zhǎng)短與次數(shù)不一致有關(guān)。見(jiàn)圖8與圖9。

圖5 2組VAS疼痛評(píng)分的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for Meta-analysis of VAS scores in the two groups

圖62 組WOMAC評(píng)分的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot for Meta-analysis of WOMAC in the two groups

圖7 2組KOOS評(píng)分的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot for Meta-analysis of KOOS in the two groups

3 討論

3.1浮針治療KOA的療效分析

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA作為一種退行性疾病，早期常伴發(fā)疼痛、僵直，晚期則會(huì)引發(fā)膝內(nèi)翻、關(guān)節(jié)畸形、活動(dòng)受限等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至?xí)?dǎo)致殘疾，或者喪失自理能力[25]。中醫(yī)學(xué)把KOA歸屬于“痹證”范疇，認(rèn)為該病的發(fā)生與患者的飲食、起居習(xí)慣有關(guān)[26]，風(fēng)、寒、濕、邪等侵入人體致經(jīng)脈堵塞而引發(fā)疼痛為主要病因病機(jī)，因此，中醫(yī)以舒筋活血、祛寒止痛為治療理念[27]。目前西醫(yī)治療KOA主要依賴藥物，療效雖好，但不良反應(yīng)較大[28]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)視角看，KOA患者關(guān)節(jié)周圍存在緊張肌肉塊或緊繃帶，按壓疼痛敏感點(diǎn)可牽涉整塊肌肉痛，并擴(kuò)散到膝關(guān)節(jié)附近或更遠(yuǎn)處，敏感反應(yīng)點(diǎn)是肌筋膜觸發(fā)點(diǎn)（myofascial trigger point，MTrP），緊繃肌肉為患肌，因此治療KOA首要在于調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)周圍異常經(jīng)筋，松解病理性緊張筋肉[12]。

圖8 臨床總有效率的漏斗圖Figure 8 Funnel plot for the total clinical efficiency

圖9 愈顯率的漏斗圖Figure 9 Funnel plot for the curative rate

而浮針的作用部位是皮下疏松結(jié)締組織，該組織存在膽甾相液晶體，進(jìn)行掃散時(shí)，液晶體將釋放出生物電傳送到特定位置，因反壓電效應(yīng)，電流變成所需的化學(xué)能或機(jī)械能以恢復(fù)分子、細(xì)胞水平的生理作用，并且配合再灌注手法，即反復(fù)對(duì)抗活動(dòng)，引起外周血液重新灌注到病變組織中，促使MTrP在能量危機(jī)中的惡性循環(huán)得以消失，疼痛得到迅速緩解[29]。浮針僅淺刺皮下，所牽涉的是皮下疏松結(jié)締組織，因此，不存在斷針、滯針現(xiàn)象，且不要求得氣，患者進(jìn)行治療時(shí)疼痛輕微，大大減少了臨床暈針現(xiàn)象，可提高患者治療接受度[30]。

本研究共納入16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排查，并對(duì)其進(jìn)行文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)、異質(zhì)性檢驗(yàn)與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組使用的除浮針以外的治療方法比較，試驗(yàn)組采用浮針或浮針聯(lián)合其他療法治療KOA在愈顯率、臨床總有效率、VAS疼痛評(píng)分、WOMAC評(píng)分及KOOS評(píng)分方面均優(yōu)于對(duì)照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在安全性方面，本研究所納入的文獻(xiàn)中有4項(xiàng)研究[19，21-23]報(bào)道了治療過(guò)程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，且描述了具體不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)并及時(shí)進(jìn)行了針對(duì)性的處理。

3.2局限性及展望

本研究結(jié)果證實(shí)浮針對(duì)KOA有一定的臨床療效，為臨床應(yīng)用浮針治療本病提供了循證依據(jù)。但基于各方面原因本研究也存在一定的局限性：①納入的研究均為中文文獻(xiàn)，這可能與國(guó)外研究者對(duì)浮針療法了解不夠有關(guān)。發(fā)表在核心期刊上的較少，對(duì)結(jié)果的可靠性可能產(chǎn)生影響。②16項(xiàng)研究均未提及盲法與分配隱藏，這可能由于浮針治療很難對(duì)患者實(shí)施盲法，建議將來(lái)的研究盡量做到對(duì)結(jié)局指標(biāo)測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法。③本研究大部分文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方案的產(chǎn)生方法，此外，大多數(shù)文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量無(wú)法排除主觀因素干擾，這可能會(huì)增加偏倚風(fēng)險(xiǎn)。④本研究納入的文獻(xiàn)干預(yù)時(shí)間與療程參差不一，甚至有些研究的對(duì)照組與試驗(yàn)組的療程與干預(yù)時(shí)間都不等，因此，得出的結(jié)論有待考量。由于Meta分析具有時(shí)效性，可能會(huì)隨著時(shí)間演進(jìn)而出現(xiàn)新的臨床研究加強(qiáng)或削弱本研究的結(jié)論，建議今后的研究提高方法學(xué)質(zhì)量，規(guī)范浮針療法的療程與實(shí)施次數(shù)。因此，更科學(xué)準(zhǔn)確的浮針治療KOA的循證依據(jù)仍需通過(guò)更多大樣本、多中心、高方法學(xué)質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。