磁共振對比劑的研究概況

陳斌

【摘要】自1973年Lauterbur首次將磁共振成像（MRI）技術應用于疾病診斷以來，在掃描序列種類、時間分辨率和圖像質量方面均得到迅速發展。統計發現，MRI檢查病例中約30%需使用對比劑來改變體內局部組織中水質子的弛豫時間，提高正常與病灶的成像對比度，從而使MRI能更敏感地檢測微小病灶或特異性病灶。因此，研究新型的MRI對比劑及示蹤技術，對于實驗影像學特別是分子影像學，具有廣闊的應用前景和潛在的市場價值。

【關鍵詞】磁共振 對比劑 MRI

一、磁共振成像造影劑

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術主要是利用生物體不同組織中水分子質子在外加磁場影響下產生不同的共振信號來成像，信號的強弱取決于組織內水的含量和水質子的弛豫時間。水占人體總重的2/3以上，人體各種組織、器官的水含量存在著差異。許多疾病的病變過程都會導致水含量的改變，并通過質子共振成像表現出來。MRI可獲得豐富的診斷信息，與計算機斷層照相術（computer assisted tomography，CT），及核素成像相比沒有放射引起的電離損害。此技術已廣泛應用于人體的頭部、神經系統、腹部及血管的造影，對檢測組織壞死、局部缺血和各種惡性病變特別有效，并能進行早期診斷，監測人體循環系統的代謝，其成像對比度優于CT掃描術。

MRI臨床應用的早期，由于其優良的軟組織分辨力，許多學者認為不需要造影劑。但隨著臨床應用的逐步開展，人們發現某些不同組織或腫瘤組織的弛豫時間相互重疊使MRI診斷困難，而且MRI不能進行動態掃描和測定器官的功能，隨著德國先靈公司Gd-DTPA的成功開發，醫生們發現增強提供的信息遠多于平掃，這激勵著各國研究者努力開發各種不同類型的造影劑，以提高MRI的診斷性能，擴大其應用范圍，研究較多的包括Mn-DPDP、Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA、超順磁性氧化鐵（SPIO）等。而且，近年來MRI技術在掃描序列種類、時間分辨率及圖像質量等方面均有顯著提高，這都得益于磁共振對比劑的出現和發展。

二、磁共振對比劑的基本要求

應用于人體的MRI造影劑，首先必須滿足藥物的基本要求，如具有生物相容性、低毒性，良好的水溶性和足夠的穩定性等，此外，還應具備以下特性。

1.高弛豫率

弛豫率（Relaxivity，R），定義為造影劑中含鐵濃度與弛豫時間T2倒數（1/T2）的直線方程的斜率。是反映磁共振造影劑對橫向馳豫過程速率的影響程度，弛豫率越大，負性造影劑的造影效果也就越明顯，獲得的MRI圖像更清晰，是評價造影劑的重要指標之一。

2.組織或器官選擇性

MRI常規對比劑的應用能夠改變病灶的信號強度，但是在病灶尤其是微小病灶的定性方面仍有困難，為進一步提高診斷的特異性，理想的造影劑應該能選擇性地富集于靶組織或器官，具有高度的選擇性或特異性。靶向造影劑大部分由載體介導到達靶位點，這就要求載體本身與靶位點具有特異性、高度親合性，而且與磁性物質結合后穩定。常用的載體有單克隆抗體、受體蛋白、多膚、多聚糖、脂質體等。器官、組織、細胞甚至分子靶向性的磁共振成像造影劑是目前研究的一個熱點，肝膽、網狀內皮系統對比劑己經進入臨床使用，分布于血液的血池造影劑也已進入臨床試驗，但抗體受體型的對比劑仍處于動物實驗階段。

3.低毒性

一些游離的稀土金屬離子毒性雖強，但其配合物毒性很低，而且因具有較多的未成對電子，易形成穩定的配合物，具有相對較長的電子自旋弛豫時間，也就是具有較強的順磁性。如Gd3+具有很強的順磁作用，但毒性很大不能以離子形式注入生物活體內，DTPA（pentetic acid，噴替酸）是核醫學中常用的配位基，與Gd3+鰲合后可降低的Gd3+毒性，且Gd3+-DTPA穩定性很高，配合常數為1023，在生物體內無Gd3+與DTPA配體分離的現象。

4.在體內有適當的存留時間而又易于從體內排除

造影劑在體內有適當的存留時間，可以為成像提供必要的時間，但又易于從體內排除，不至于在體內蓄積。如AMI-25（即ferumoxides，菲立磁）在人類血中的半衰期是2h，但其顆粒尺寸最易被肝臟中的網狀內皮細胞所攝取，因而它們很快從循環血液中清除掉，注射劑量的70%由肝臟聚集，并且至少12h后才開始從肝中排除發生衰減，造影效應可以持續較長時間。

三、磁共振對比劑的應用

近年來興起的分子影像學，是一門涉及影像學與現代分子生物學及其他學科的邊緣學科，它通過無創性的方法，在細胞和分子水平檢測活體分子的主要事件，顯示體內特異性基因或蛋白質表達的部位、水平、分布及持續時間等。其中，將SPIO作為特異性對比劑設計相應的分子探針，再結合各種病變的特點進行MRI成像并做出評估，已經成為研究的熱點，具體用于以下幾個方面。

1.示蹤體外和活體干細胞（如神經干細胞、胚胎干細胞和間充質干細胞等）

用于辨別干細胞移植后在受體中的遷徙、增殖情況，以解決由于常規MRI不能區別移植干細胞和受體細胞的問題。研究顯示，細胞對SPIO的吸收與細胞數量、標記濃度和孵育時間呈正相關，當SPIO的Fe濃度為25～50μ g/ml時，可有效標記細胞，高于50μ g/ml可使細胞的生物活性受到不同程度的抑制，低于25μ g/ml則不能有效標記細胞或需延長孵育時間;電鏡檢查SPIO主要位于細胞漿中;在通過對細胞活性和增值形態的觀察，發現SPIO對標記細胞的功能和生存能力無不利影響。一些學者利用MRI對分別經腎動脈和門靜脈內注射SPIO標記的干細胞在腎和肝臟內的表現進行成像，發現T2* WI梯度回波序列信號減低效應最明顯，即產生負性對比劑效應，并與SPIO劑量呈線性關系。Hoehn等將SPIO標記大鼠胚胎干細胞，移植入腦缺血大鼠的對側半球皮質下及紋狀體，數天后MRI掃描觀察到移植細胞向缺血半球移動，病理切片顯示移植細胞所含有的SPIO在移植后均保留在原來的細胞中，沒有被受體細胞吞噬。

2.標記腫瘤細胞或組織

李康安等報道應用分子探針氨基硅烷Fe3O4納米顆粒標記人肺腺癌細胞和裸鼠移植瘤模型，并進行MRI掃描和病理觀察，表明氨基硅烷Fe3O4納米顆粒標記人肺腺癌細胞建立裸鼠移植瘤模型穩定可靠，應用MRI可以對其進行活體監測，獲得的圖像清晰。

3.標記基因

用于MRI基因成像，該方法是繼核素基因顯像后出現的又一種無創性新技術，具有更高的空間分辨率，可對基因的表達進行反復動態監測，能明確基因轉導是否成功、靶組織內基因分布是否合適、評估靶細胞的基因表達水平。

4.標記單克隆抗體

在MRI免疫成像中，以抗人腫瘤的單克隆抗體作為載體，將SPIO標記到特異性的抗體上，制成分子探針，由于抗體與相應的腫瘤抗原能特異性結合，通過MRI掃描即可發現信號降低的腫瘤病灶。所以，MRI免疫成像可確定腫瘤的性質，甚至推斷腫瘤的組織學類型。

5.作為網狀內皮細胞系統靶向對比劑

在將SPIO靜脈注入體內后，約80%的粒子被肝臟Kupffer細胞攝取，呈腔隙性不均勻分布，導致肝實質MRI信號強度在T1W I、T2W I均顯著下降，以GRE T2*W I最明顯。肝臟惡性腫瘤如原發性肝癌、肝轉移性腫瘤因缺乏Kupffer細胞，很少或沒有SPIO分布，在T1W I上出現均勻、不均勻或環狀強化，在T2W I上表現為高信號，與信號顯著下降的正常肝實質形成明顯的信號差別。研究顯示，SPIO不僅有助于提高MRI對微小腫瘤病灶的檢出率，還能對病灶的良惡性質作出判斷。

四、小結

盡管磁共振成像能夠提供極好的形態學分辨率、軟組織對比度和功能信息。但是它相對較低的敏感性問題仍然要求磁共振對比劑必須結合足夠的信號擴增物質才能探測到相對稀疏的分子靶向受體。磁共振分子影像對比劑應用于實體腫瘤探測還存在一定局限性。理想的分子影像對比劑其相對分子質量應該小于150kD，而且其在血漿中的持續循環時間應該足夠長以確保對比劑能夠有效到達靶向腫瘤區域。近年來基因重組技術從基因水平上對抗原分子進行切割、修飾所產生的重組抗體（如雙功能抗體、小分子抗體）具有免疫源性弱、親和力高、穩定性好和穿透力強的優點，并且克服了單克隆抗體在腫瘤組織中清除速度慢、顯像時間長的缺點，有力地減少了藥物的不良反應，在腫瘤的顯像診斷方面具有廣闊的應用前景。相信隨著這些高效對比劑的問世，腫瘤等疾病的早期發現、精確定位、準確定性定量、療效監測定會取得重大進展。

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