基于紫杉醇不良反應的合理用藥分析

何小霞，王 俊 ，譚 斌，晏永波，曾小青，程宏文，鄧秀蓉

（重慶市萬州區人民醫院藥劑科，重慶 404100）

紫杉醇（paclitaxel）是從紅豆杉中分離出來的一種抗腫瘤藥物，抗癌機制獨特。紫杉醇在殺滅腫瘤細胞的同時，也會對正常組織及器官造成一定損害，導致一系列不良反應，包括神經系統損傷、骨髓抑制、胃腸道反應及過敏反應等[1]。重慶市渝東北片區是三峽庫區的腹心地帶，既有較發達的中心城市和較大規模的工業產業，又有連片特困地區，區域內整體醫療條件較差且分布不均衡；抗腫瘤藥品不良反應監測起步晚，監測數據不全。為了解重慶市渝東北片區紫杉醇應用過程中不良反應的種類、發生頻率及嚴重程度，同時對比其他地區報道的數據，尤其是發達地區的數據，為提高本地區不良反應上報完整性和準確性提供參考。本研究中回顧性分析了2016年3月至2017年3月應用紫杉醇的腫瘤住院患者臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

收集2016年3月至2017年3月在重慶市渝東北片區二級以上醫院確診并經紫杉醇治療的患者病歷。通過醫院信息系統（HIS）查閱患者的病歷，設計統計表格，包括患者基本信息、化學治療（簡稱化療）方案、預處理方案、不良反應類型、發生時間及癥狀。不良反應分級按抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準[世界衛生組織（WHO）標準]進行分類，應用Excel 2016軟件分析。

2 結果

2.1 基本情況

共收集到符合要求的患者428例，病歷中記錄有不良反應的102例，其中非小細胞肺癌25例，卵巢癌19例，乳腺癌21例，頭頸部癌12例，食管癌17例，非霍奇金淋巴瘤4例，纖維肉瘤4例?；颊吣挲g34～81歲，平均（67.7 ± 4.5）歲，詳見表 1。

表1 102例患者年齡分布

2.2 區縣分布

結果見表2。

2.3 化療方案

102例不良反應中，方案包括TP方案（紫杉醇＋順鉑）46例、單用紫杉醇方案21例、TC方案（紫杉醇＋卡鉑）17例、TL方案（紫杉醇＋洛鉑）11例、其他方案7例。

2.4 預處理方案

紫杉醇預處理采用地塞米松20 mg＋苯海拉明40 mg＋西咪替丁 400 mg方案最多，有 46例（45.10%）；無任何預處理措施19例（8.63%），主要集中在未設置腫瘤科的二級醫院及綜合醫院的非腫瘤?？漆t囑；地塞米松20 mg＋苯海拉明40 mg方案、地塞米松20 mg＋異丙嗪25 mg＋西咪替丁400 mg方案、單用地塞米松20 mg方案分別有8例、11例和11例。

表2 不良反應區縣分布

表3 不良反應分級及發生率

2.5 不良反應分級

根據世界衛生組織(WHO)抗癌藥物毒性反應分級，將患者用藥后出現的不良反應進行分級，詳見表3。

3 討論

本研究中，428例患者中發生不良反應102例，發生率為23.83%，低于張清[2]報道的28.75%?？赡艿脑蚴怯鍠|北地區醫療條件較差和醫務工作者不良反應上報意識較弱。納入本研究的病例中，主要診斷為非小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌，與紫杉醇的抗腫瘤適應證和本地區腫瘤譜[3]基本吻合。腫瘤化療方案選擇最多的是TP方案，其次為紫杉醇單藥化療方案，患者化療方案的選擇與主要診斷相適應。年齡構成方面，年齡最小為34歲的非霍奇金淋巴瘤患者，年齡最大為81歲的食管癌患者，50～59歲的患者占比最多，達34.31%，與趙明月等[4]報道的數據相似。

由表2可見，區域分布方面，渝東北片區醫療中心萬州區206例病例中發現不良反應最多，在較偏遠的城口縣12例中未發現不良反應。提示區域內整體醫療條件分布不均衡，除中心城市外的其他區縣，不良反應發生率普遍較低，可能由于醫務工作者不夠重視。

由于紫杉醇預處理方案可見，符合（包括基本符合）藥品說明書要求的預處理方案有57例（55.88%），在腫瘤?？撇^醫囑中基本能按藥品說明書要求預處理。無任何預處理措施的病例占18.63%，主要集中在無腫瘤專科病區的醫院。反映本地區合理用藥意識非常弱，急需臨床藥師參與病區查房，指導合理用藥。

由表3可見，不良反應類型占比最高的是過敏，其次是骨髓抑制、脫發、胃腸道反應和肌肉關節疼痛，最低的為發熱。各類不良反應占比明顯低于趙明月等[4]報道的北京地區的數據，可能與地區腫瘤疾病譜不同有關，也可能是因為北京地區的醫療中心會自動篩選患者。

因為紫杉醇在水中溶解度很低，加入聚氧乙烯蓖麻油（cremophor EL）和無水乙醇（50 ∶50）混合液來助溶，而聚氧乙烯蓖麻油易導致患者發生變態反應。故過敏反應是常見的不良反應，主要表現為皮膚瘙癢、面部潮紅等輕度反應。本研究入選病例過敏反應發生率最高，超過30%的患者為首次接受紫杉醇治療，故對于首次輸注紫杉醇的患者應給予足夠重視?？杉佑?.22 μm微孔膜濾過裝置濾除沉淀而有效降低嚴重不良反應的發生率[5]；或先將小劑量紫杉醇加入100 mL溶劑中靜脈輸注，無反應后再將余量加入500 mL溶劑中，用聚乙烯輸液器恒速靜脈輸注3 h，以減輕患者的痛苦[6]。本研究中過敏反應發生率遠低于BEGER等[7]報道的40% ～78%。提示醫務工作者可能對不良反應還不夠重視或病歷書寫不完整。

骨髓抑制主要表現為血小板和白細胞減少，于治療后1周左右開始出現，2～3周恢復。大多數為較輕微的Ⅰ度骨髓抑制，有5例Ⅳ度骨髓抑制患者暫停或延期化療。因此，接受紫杉醇治療時需密切監測血常規，必要時給予粒細胞集落刺激因子[8]。但本研究中骨髓抑制發生率為18%，與黃淑娟[9]所報道的80%有很大差距。相比其他類型不良反應，骨髓抑制發生率相對較高，僅次于過敏反應。判斷患者是否發生骨髓抑制主要來源于患者的檢驗數據，不管醫師是否記錄在病歷中。但超過1／2的患者住院期間只監測1～2次血常規，并不能完全記錄患者骨髓抑制最嚴重時的數據，且出院后復查的檢驗數據無法調取。

本研究中脫發發生率為9.35%，可能與實際情況有一定差距。因為病歷中基本無相關描述，數據來源為患者主訴因脫發導致的心理問題，不愿意外出，不希望病情被他人知曉。何明珠等[10]報道，腫瘤化療患者的心理韌性普遍較低。因此，關注腫瘤患者心理健康、提高心理韌性，對于提高治療效果十分關鍵。

胃腸道反應主要表現為惡心嘔吐和腹脹腹痛，發生率為8.18%，大部分為輕度惡心嘔吐，其中4例患者嘔吐經地塞米松＋西咪替?。型樗经傊委熀蠛棉D；1例患者發生難治性嘔吐，嚴重影響生活質量。化療前給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁預處理后，會大大降低患者的胃腸道反應，必要時加入5-HT3受體拮抗劑和NK1受體拮抗劑治療頑固性嘔吐[11]。

神經毒性發生率為4.91%，主要表現為感覺神經障礙，如手指麻木，受冷加重，且與劑量呈正相關。肌肉關節痛發生率為7.94%，癥狀程度與劑量呈正相關，疼痛部位主要是手臂和下肢關節，常出現于用藥后2～3 d內，短時間內可恢復。紫杉醇導致的肝腎功能異常發生率為1.40%，化療前需要全面檢查，對已有肝腎功能不全患者需詳細評估后方可使用。發熱發生率為1.17%，多為低熱，用藥期間應密切監測。

綜上所述，對渝東北片區紫杉醇不良反應的分析發現，總不良反應發生率低于其他報道，每類不良反應的數據也普遍低于其他地區的報道，尤其是沿海發達地區。結合本地區相對滯后的合理用藥意識，提示可能的原因是醫務人員不良反應意識較弱，許多不良反應發生了但沒有認識到，認識到了但在病程記錄中無記錄。因此，加強合理用藥宣傳，提高醫務工作者對藥品不良反應的意識是當下的重點工作。