基于徑向分布函數的楊梅素溶解性模擬

孫蕓蕓，劉玉智 ，李 劍，陳立宗，陳 輝，郝翠 ，程 燕 ，李賽鈺,*

(1.山東藍城分析測試有限公司，山東 濟南 250102；2.齊魯工業大學(山東省科學院)，山東省分析測試中心，山東 濟南 250014)

楊梅素，CAS NO.529-44-2，分子式C15H10O8，英文名為Myricetin(簡稱MY)，又名楊梅黃酮，屬于黃酮類藥物。為黃色針狀晶體，多存在于蔬菜、水果、草藥中。楊梅素具有抗氧化性，常被應用于食品和藥物中，此外，研究表明楊梅素還具有抗病毒、抗菌作用和抗癌功效[1-2]。

結晶過程主要在溶液中進行，所以溶液體系的不同對結晶過程會有很大的影響[3]。溶液性質不僅可以通過實驗的方式進行表征，同時可以利用分子動力學模擬手段進行輔助表征。徑向分布函數(Radial Distribution Function,RDF)在分子模擬過程中常被用來表征溶質與溶劑間的相互作用力。RDF一般用g(r)來表示分子間的距離，分子間距離可以體現分子間作用力的大小[4-5]。分子動力學模擬通過RDF來定性表征溶液的性質近些年來得到了更廣泛的認可，該方法對于快速篩選溶劑以及減少實驗成本等方面具有獨特的優勢。

本實驗利用Materials Studio 8.0分子模擬軟件，基于徑向分布函數對難溶性藥物楊梅素在水、甲醇等14種常用溶劑中的溶解性進行了模擬預測，旨在簡化和指導實驗，降低實驗和時間成本。

1 建模與計算方法

1.1 模型構建

應用Materials Studio 8.0軟件，分別建立楊梅素溶質分子和多種溶劑分子。對所建立的分子進行幾何優化，優化采用軟件中Forcite模塊的Geometry Optimization方法，優化質量為Ultra-fine，本研究中力場選擇COMPASS，求和方式選擇Ewald。應用Amorphous Cell模塊建立周期性盒子，本實驗中每個盒子的構建選擇1個楊梅素分子和200個溶劑分子(圖1)，體系密度設定值與實際溶劑密度相同，模擬溫度為298 K。

圖1 溶液盒子的構建Fig.1 construction of solution boxes

1.2 計算方法

采用Forcite模塊的Dynamics方法對溶液盒子進行動力學計算，計算前對溶質與溶劑分子中氫鍵的供給體和受體進行標記。模擬溫度為298 K，選擇NVT系宗，靜電力求和方式選擇Ewald。之后對結果的徑向分布函數進行分析，本實驗中選取了溶劑分子中電負性較強的O原子或N、S原子進行標定，對溶質分子中的O原子進行標定，以計算分子間的相互作用力，計算過程中截斷長度選擇10 ?，計算步長為0.2 ?。

2 實驗部分

采用高效液相色譜法[2]對楊梅素在正丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇和丙酮五種純溶劑中的溶解度進行測定，測定溫度為298 K。模擬選取的溶劑為水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃。溶質與溶劑分子的建模如圖2所示。

圖2 溶質與溶劑分子的建模Fig.2 modeling of solute and solvents molecules

3 結果與討論

3.1 方法驗證

根據已有知識，氫鍵的作用范圍應該在2.6～3.1 ?之間，而范德華力的作用范圍應該在3.1～5.0 ?之間[6]，為檢驗動力學模擬的準確性，首先對乙醇純溶劑進行模擬，計算結果如圖3所示，乙醇分子間作用力分別存在于O*-O*和O*-H*之間，且分別在2.75 ?和1.75 ?之間出峰，與文獻[4]數據一致，說明本實驗采用的分子動力學模擬方法是可靠的。

圖3 乙醇體系徑向分布函數Fig.3 RDF of ethanol system

3.2 徑向分布函數分析

圖4 不同溶劑體系中徑向分布函數(a - OMY-OSolvent，b-HMY-OSolvent)Fig.4 RDF of different solvent systems(a - OMY-OSolvent,b-HMY-OSolvent)

溶質與溶劑分子之間OMY-OSolvent(圖1)的徑向分布函數如圖4a所示，主峰出現位置在2.6 ?以外，所以溶質與溶劑OMY-OSolvent之間的相互作用力既有氫鍵作用力，也有范德華力。根據OMY-OSolvent計算得到的作用力大小順序為正丙醇>異丙醇>THF>乙醇>DMF>異丁醇>乙酸乙酯>正丁醇>乙腈>仲丁醇>甲醇>DMSO>水>丙酮。同時可以看出，溶質與甲醇、乙醇、正丙醇徑向分布函數的峰主要落在3.1 ?以內，所以說楊梅素分子與甲醇、乙醇、正丙醇溶劑之間的氫鍵作用力較強。而丙酮、DMSO等溶劑中的徑向分布函數峰較為平緩且出峰位置對應的原子距離較大，說明這幾種溶劑中僅存在相互作用力較弱的范德華力。溶質與溶劑之間的相互作用力越大，則理論上溶質的溶解度應當越大，同時，溶質分子之間通過有序排列而形成固體所要克服的溶質-溶劑作用力就會越大，固體相對不易結晶析出。

溶質與溶劑分子HMY-OSolvent之間的徑向分布函數如圖4b所示，其峰值大小順序為乙醇>正丙醇>甲醇>正丁醇>異丁醇>異丙醇>水>仲丁醇。根據實驗測得的楊梅素在298 K下的摩爾溶解度(單位mol溶質/mol溶液)順序為仲丁醇(33.14)>正丙醇(24.13)>異丁醇(13.46)>正丁醇(10.20)>丙酮(9.30)。模擬數據除仲丁醇之外，結果跟溶質與溶劑分子之間OMY-OSolvent的徑向分布函數順序較為接近。雖然模擬并不能完全取代實驗，但是就楊梅素溶解性質判定而言，采用OMY-OSolvent的徑向分布函數來預測溶質在不同溶劑中的溶解性具有指導意義。

溶解性數據是工藝優化過程溶劑篩選和藥物分析檢測過程中溶劑選擇的重要指標，對于類似THF、DMSO等溶劑，不僅存在溶劑本身毒性較大的弊端，而且該類溶劑常常會使得藥物在溶劑過程中發生變質或者溶劑化作用，進而導致實驗操作的困難性顯著增大。因此，采用分子動力學模擬技術對溶解性質進行預測對于簡化實驗和指導實驗具有實際價值。

4 結論

采用分子動力學方法，基于徑向分布函數對楊梅素在水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和四氫呋喃14種常見溶劑中的溶解性質進行了模擬。模擬結果與實驗測定的溶解度結果具有較高的吻合性。采用溶質溶劑OMY-OSolvent的徑向分布函數來預測溶質在不同溶劑中的溶解性具有指導意義，楊梅素溶解性的模擬順序為正丙醇>異丙醇>THF>乙醇>DMF>異丁醇>乙酸乙酯>正丁醇>乙腈>仲丁醇>甲醇>DMSO>水>丙酮。分子動力學模擬技術可以對溶解性質進行預測，對簡化實驗和指導實驗具有實際價值。