近年來代謝綜合征中藥療法用藥規律的文獻研究

姜月蓬， 張楠， 曲苗， 莊穎梅， 畢海洋

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱 150040；2.中山大學附屬第一醫院，廣東廣州 510275；3.黑龍江圣方園中醫館，黑龍江哈爾濱 150040；4.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江哈爾濱 150040）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一種由遺傳和后天多種因素引起的以糖代謝受損、血脂異常、腹部肥胖和血壓升高為特點的臨床癥候群，以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、中心性肥胖等多種內分泌代謝障礙為主要臨床表現[1]。其病理機制復雜，現代醫學認為高脂質水平和運動減少是導致MS的主要病因[2-3]，而胰島素抵抗、脂質損傷、炎癥反應和氧化應激、自主神經調節紊亂被認為是MS主要的病理機制[4-6]。與無MS的患者相比，MS患者死于心血管疾病、中風、血管功能障礙和全因死亡率的風險增高[7-8]。在美國，成年人MS的總體患病率從32.9%上升到36.1%[9]，而我國MS的發病率也已達到25.9%[10]，MS嚴重威脅著人類的健康[11-12]。

目前，現代醫學對于MS的治療主張控制飲食、適量運動，并根據患者的臨床表現給予相應的對癥治療，然而相關西藥的療效、作用機理及其副作用尚存在諸多爭議。近年來，中醫藥治療MS頗見成效并受到醫學界的廣泛關注。但由于MS的臨床表現具有異質性、多樣性，而中醫采用的是以證候群為基礎的辨證論治方式，這導致臨床醫家在藥物選擇上各不相同。為了能從散在、龐雜的中醫文獻資料中探索總結MS的中醫證治規律，本研究通過檢索中國知網等各大中文數據庫，并對文獻進行數據分析與提取，利用頻數分析、聚類分析、關聯規則等統計方法，深入挖掘方藥的配伍規律，以期為MS的臨床決策和科學研究提供可信的中醫文獻學依據。因文獻記載中的各醫家對MS的辨證用藥各有不同[13-15]，本研究重點對國內公開發表的治療MS有效的中藥方劑進行研究。

1 資料與方法

1.1文獻來源（1）與MS治療有關的醫案報道、個人體會、經驗總結等，文獻中必須包含對MS的明確診斷以及具體的醫案處方；（2）與MS治療相關的病例對照研究、隨機對照研究、隊列研究等。

1.2文獻篩選（1）納入標準：文獻中必須包含內服處方，有確切的中藥藥物組成、劑量、療程，有明確的療效。文獻中若有多次復診記錄，按初診方藥錄入，若有主方，則以主方錄入。納入的病歷資料應包含該處方的全部藥物或主要藥物組成。（2）排除標準：排除文獻中藥物以酒煎等非水煎制劑，以及外洗、熏蒸及離子導入等外用中藥為主的文獻；排除包含其他輔助療法如手術、推拿等的文獻；排除研究結果無效的文獻；對于非首次就診醫案或方藥記載不清醫案或重復發表醫案等均不納入研究。

1.3檢索方式以“代謝綜合征”、“消渴”、“脾癉”、“中醫藥”及“中草藥”為檢索詞，采用主題檢索和高級檢索并用，以中國知網（CNKI）為主要檢索平臺，輔以萬方數據庫、維普數據庫等，全面檢索有關中藥湯劑治療MS的臨床研究文獻，檢索期限為各數據庫建庫時間至2018年3月。

1.4藥物名稱、劑量規范化處理根據《中藥學》[16]中的藥物名稱對中藥名進行規范化處理。在劑量處理上，不限藥物劑量，只要方劑中存在該味藥，不管劑量多少，均視為同一味藥納入本研究中。

1.5數據分析和處理應用Excel 2010按照錄入格式（編號、方名、藥名、功效、性味、歸經等）建立數據庫，并對其中的中藥字段采用二值屬性（該藥物出現則錄入為1，未出現則錄入為0）。采用SPSS Statistic 22.0進行聚類分析；應用SPSS Modeler 14.1進行藥物之間的關聯規則分析，通過“類型”和“設為標志”兩個節點進行數據結構化處理。建立Apriori關聯規則節點，將納入方劑的使用頻數≥10的藥物進行關聯分析，后建立“網絡圖”節點，探尋處方中已使用的、頻數大于10的藥物相關聯的網絡圖。探尋相關藥物之間的聚類結果及關聯規則。

2 結果

本研究經二位主治醫師進行文獻篩選，共檢索到文獻856篇，通過閱讀標題和摘要排除709篇，閱讀全文排除95篇，總計納入52篇文獻。全面閱讀全文后，得到治療MS藥方64首，涉及藥物85味，藥次（藥物運用次數）為676。85味藥物中，每味藥物最少使用1次，最多使用40次。使用頻次居前9的中藥為白術、茯苓、半夏、黃連、陳皮、澤瀉、黃芪、薏苡仁、柴胡等，其使用頻次在19次或以上；使用頻次5次以上的42種中藥的總頻次占所有使用藥次（676次）的57.6%。使用頻數≥5次的藥物分布見表1。

2.1藥物聚類分析結果對使用頻次≥10的藥物運用系統聚類法進行核心藥物的分析和提取，對總使用頻率達80%以上的19味中藥進行R型聚類分析，結果見圖1；由聚類分析的結果提取到7個核心藥物組：分別為A1（黃芩、枳殼）；A2（柴胡、白芍）；A3（黨參、蒼術）；A4（陳皮、半夏）；A5（陳皮、茯苓）；A6（黃芩、柴胡）；A7（澤瀉、黃芪）。

2.2高頻藥物內部聯系之間的探索藥物關聯網絡圖采用SPSS Modeler 14.1建立節點圖，網絡分析結果中，強鏈接藥對白術與茯苓關聯頻數為27，陳皮與茯苓為23，陳皮與半夏為21，陳皮與白術為20，白術與薏苡仁為19，白術與黃連為16，關聯度網絡圖結果見圖2。強關聯藥物被劃分成5個組：白術與茯苓組、白術與半夏組、茯苓與半夏組、陳皮與茯苓組、陳皮與半夏組。其中關聯網絡線的粗細與關聯頻數呈正相關，關聯頻數越大，線條越粗；關聯頻數越小，線條越細。

表1 治療MS的頻數≥5藥物分布Table 1 Distribution of herbs with the frequency ≥ 5 n（p/%）

圖1 聚類分析藥物樹狀圖Figure 1 Tree diagram of cluster analysis results

圖2 藥物關聯度網絡圖Figure 2 Herbal association showed by network

2.3藥物關聯規則建立Apriori關聯分析模型，設定最低條件支持度為10%，最小規則置信度為80%，探究藥物使用規則，共得出5條規則，支持度為15.625%～42.188%，置信度為83.333%～90.476%，提升效率為1.333～1.694倍，部署能力為1.562%～6.25%。規則具體解釋（以第1條規則為例）：使用薏苡仁的方藥為21個，占全部處方的32.812%，即這些處方中，有90.476%的處方使用了白術。推測未來潛在組方中（單純從藥物角度考慮），同時使用這兩種藥物的處方所占比例為29.688%，若同時應用白術、薏苡仁這兩種藥物相配伍，會使臨床有效的可能提升1.448倍（也就是在隨機選擇藥物情況下，使用這兩種藥物配伍會使臨床有效率提升1.448倍，即這兩種藥物具有潛在的配對關聯），其余藥物潛在關聯規則見表2。

表2 藥物關聯規則結果Table 2 Results for the herbal association rules

3 討論

由于代謝綜合征（MS）的復雜性，現代醫學對于其病因及發病機制的認識尚未明確，這也直接導致MS的治療仍較棘手。現代醫學治療MS主要是針對性地應用降壓、降糖、調脂和抗血小板聚集等藥物，但是缺少整體治療方案和早期干預措施。MS病情易復發是一直困擾患者的主要問題，亟待探求新的理論和方法來解決。在中醫學領域，無論是古代醫家還是近現代醫家，對于MS病因病機的認識皆各有側重，這也直接影響到了藥物的選擇與配伍。中醫在MS治療上優勢較突出，中藥方劑能夠靈活化裁，制定個體化的治療方案，具有副作用少、療效確切的優勢，已受到醫學界的廣泛關注。

目前國內對中醫藥治療MS缺乏較為統一的治療法則及通用方藥，MS的治療具有較大的臨床異質性。鑒于此，本研究制定了嚴格的文獻納入與排除標準，最大范圍確保納入文獻的同質性。關聯規則分析在醫家病案分析、藥物潛在使用規則研究、古籍診治規律探索等醫學實踐中得到了廣泛應用[17-18]。本研究應用關聯規則分析探索目前醫家治療MS的高頻中藥及核心配伍藥對。利用聚類分析及關聯規則分析等數據挖掘方法找到治療MS藥物之間的潛在聯系，從而挖掘治療MS的最佳藥物組合。將關聯規則分析結果采用可視化的方法制成網絡圖，能夠清晰地得到基于關聯規則分析的治療MS的藥物核心組合，即常用中藥處方。

本研究頻數分析結果顯示：白術、茯苓、半夏、陳皮、黃連、澤瀉等是治療MS的核心藥物，其中陳皮、茯苓是中藥湯劑中高頻使用藥物。陳皮性溫，味苦、辛，入脾、胃經，能健脾祛濕，行氣導滯；茯苓性平，味甘、淡，歸心、肺、脾經，能導濁生津，逐水燥脾，補中健胃。因此可將陳皮、茯苓作為治療MS的核心藥物。現代藥理研究證實：陳皮中的黃酮類成分能夠降低血脂水平，增強脂肪酸氧化，具有抗氧化應激的作用[19-20]。茯苓的主要成分茯苓多糖具有抗炎[21]、抗脂質過氧化和降血糖的作用[22-23]，李驥等[24]通過實驗研究證明茯苓能降低大鼠血漿內甘油三酯、血漿總膽固醇。

經過聚類分析共得到7個核心藥物組，即健脾益氣組（3組）的黨參——蒼術、陳皮——半夏、陳皮——茯苓，清熱行滯組（2組）的黃芩——枳殼和黃芩——柴胡，行氣養陰組（1組）的柴胡——白芍，及益氣滲濕組（1組）的澤瀉——黃芪。通過聚類分析得到的聚類組合及藥對為治療MS的核心藥物，這些藥物組合充分體現了中醫治療MS健脾益氣、清熱化濕的治療大法。例如A4和A5藥組中陳皮、茯苓與半夏3個藥物的合用，多用于MS的脾虛濕盛證；A2與A6藥組的合用，多用于MS的濕熱互結證。方證對應，效果理想。應用關聯規則分析預測藥物使用的潛在規則，發現5條藥物關聯規則，其中陳皮為核心藥物，陳皮、茯苓為核心藥對。陳皮具有理氣燥濕化痰之功，茯苓則有健脾滲濕利水之效。二藥相輔相成，能最大限度加強對MS的功效。以陳皮為主藥，輔以健脾益氣、清熱祛濕藥物，如健脾益氣的黨參和健脾利濕的白術，其規則適用于陳皮、茯苓為核心藥對的其他4條規則。推測未來潛在組方中，同時使用這兩種藥物的處方所占比例為35.94%，使用陳皮、茯苓藥物相配伍，可能會使臨床有效率提升1.51倍。故臨床以二陳湯、黃連溫膽湯等包含陳皮和茯苓的復方治療MS較為多見。

綜上所述，本研究采用聚類分析及關聯規則分析等方法探索治療MS組方的用藥規律，得到其治療大法當為健脾益氣、清熱祛濕，具有潛在關聯規則的藥物有白術——薏苡仁、半夏——枳殼、茯苓——黨參、茯苓——陳皮、白術——黨參。其中陳皮為核心藥物，陳皮——茯苓為組方基礎。這些藥物規律將拓寬治療MS的用藥思路，指導臨床用藥，為臨床實踐或基礎研究提供有益的線索。但因相關的數據挖掘方法都有其自身的不足和限制，故本研究所得到的核心藥物需在中醫辨證思想的指導下選擇性地應用。