六味地黃丸聯合二甲雙胍片治療2型糖尿病療效的Meta分析

萬勇， 芮軼群， 胡英男， 田豐源， 夏濤濤， 吳靖， 黃琦

（1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.山西中醫藥大學附屬醫院，山西太原 030000；3.浙江省中醫院，浙江杭州 310006）

糖尿病是常見的慢性疾病之一。國際糖尿病聯盟發布的“糖尿病地圖”顯示：2015年全球患者總數達到4.15億，而我國糖尿病的患病人數已達1億[1]。如何減緩糖尿病的發生與發展已成為我國醫療領域的一個非常重要的課題。二甲雙胍（MET）是臨床一線用藥，為2型糖尿病首選藥物，其作用機制為增加胰島素敏感性，減少糖異生，降低腸道吸收葡萄糖等。美國糖尿病協會（ADA）指南推薦，除有禁忌癥以外，二甲雙胍單藥治療應為2型糖尿病的起始療法[2]。中醫學認為，糖尿病屬于“消渴”范疇，本質為陰虛內熱，六味地黃丸為治療腎陰虛的常用方劑，具有較好的降低血糖的作用，方中各藥均有降糖的功效，療效明確[3-4]。目前針對六味地黃丸聯合二甲雙胍片與單獨使用二甲雙胍片干預2型糖尿病的臨床研究較多，大多認為二者聯用具有協同作用，但各研究結論不一。本研究對六味地黃丸聯合二甲雙胍片與單獨使用二甲雙胍片干預2型糖尿病患者的隨機對照試驗的療效及安全性進行系統評價，以期為其臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準納入文獻符合以下標準：（1）六味地黃丸聯合二甲雙胍片與單獨使用二甲雙胍片治療2型糖尿病的隨機對照試驗（RCT），不限是否采用分配隱藏及盲法；（2）各研究中研究對象均符合臨床常用2型糖尿病診斷標準，患者性別、年齡、病程、病例來源不限；（3）干預措施：治療組采用六味地黃丸聯合二甲雙胍治療，對照組采用二甲雙胍（不限廠家）治療；（4）結局指標至少包含總有效率、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2h-PBG）等1個或以上指標。

排除以下文獻：（1）重復發表的文獻及數據不全或錯誤的文獻；（2）文獻中無明確診斷標準及療效標準。

1.2文獻檢索檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、維普中文生物醫學期刊數據庫（CMJD）、中國醫學生物文獻庫（CBM）等中文數據庫 ， 以 及 PubMed、 Cochrane Library、 Embase、Web of Science等外文文獻數據庫；檢索時間為從各庫建庫時間至2019年1月。

中國知網檢索策略：（六味地黃丸*二甲雙胍）AND（糖尿病+消渴）；萬方檢索策略：（六味地黃丸*二甲雙胍）AND（“糖尿病”OR“消渴”）；維普中文生物醫學期刊數據庫檢索策略：（六味地黃丸*二甲雙胍）*（糖尿病+消渴）；中國醫學生物文獻庫檢索策略：（六味地黃丸*二甲雙胍）AND（“糖尿病”OR“消渴”）。外文數據庫檢索策略：主題詞+自由詞，主題詞為Type 2 Diabetes Mellitus，Metformin，Liu Wei Di Huang Pills。

1.3文獻篩選與質量評價由兩位評價者根據制定的納入與排除標準分別對文獻進行獨立篩選，閱讀所有文獻的題目及摘要，排除重復及明顯不符合納入標準的文獻，對初步判定可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，最終篩選出基本符合納入標準的文獻。

對最終納入的文獻繼續由兩位評價者獨立進行資料提取。提取的內容主要包括題目、作者姓名、發表時間、治療組與對照組的樣本量、各組的干預措施、療程、結局指標（HbA1c、FPG、2h-PBG）等。

采用Cochrane評價手冊對納入文獻進行質量評價，包括7項指標。由兩位評價者進行獨立評價，對納入文獻的每項指標給出“高風險”、“低風險”或“不清楚”的判定。

在文獻篩選、質量評價及資料提取中，對于兩位評價者意見不一致的文獻，可進行討論或邀請第三位評價者來協助解決。對于文獻中缺乏的資料盡量聯系文獻作者予以補充。

1.4統計方法采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差（MD），計數資料采用相對危險度（RR）進行統計分析。統計分析內容包括：（1）異質性檢驗。設置檢驗水準α=0.05，若P≥0.1，I2≤50%，說明各研究有統計學同質性，應采用固定效應模型；若P＜0.1，I2＞1%，說明各研究存在統計學異質性，應采用隨機效應模型，分析導致異質性的來源，采取敏感性分析逐一剔除單個研究，判斷單個研究對合并效應量的影響來確定異質性來源。必要時采取亞組分析和Meta回歸。（2）發表偏倚風險分析：根據Cochrane評價手冊，對Meta分析中的納入研究個數大于或等于10個以上的應采用Stata14.0軟件分析其是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1文獻檢索結果共檢索出234篇文獻，其中從CNKI檢索到52篇文獻，從Wanfang檢索到80篇文獻，從CMJD檢索到36篇文獻，從CBM檢索到66篇文獻。從外文文獻庫中均未檢索到相關文獻。根據納入標準刪除重復文獻，經過3次篩選后，最終納入12篇文獻[5-16]。文獻檢索篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的一般特征12篇納入文獻的樣本量、干預措施、療程、結局指標等資料見表1。

2.3文獻質量評價12篇納入文獻的偏倚風險評估的總體評價結果見圖2，各篇文獻的偏倚風險評估結果見圖3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 共有9篇文獻[5-8，10-13，16]進行了六味地黃丸聯合二甲雙胍與單獨使用二甲雙胍治療2型糖尿病總有效率的比較；納入患者1 042例，其中治療組521例，對照組521例。異質性檢驗表明各研究間不具有異質性（P=0.65，I2=0%），應采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，RR（95%CI）=1.27[1.20，1.34]，P ＜ 0.000 01，兩組間總有效率差異有統計學意義（P＜0.05），說明六味地黃丸聯合二甲雙胍療效優于單獨使用二甲雙胍。Meta分析結果見圖4。

2.4.2 糖化血紅蛋白（HbA1c） 共有8篇文獻[7-11，14-16]觀察了六味地黃丸聯合二甲雙胍與單獨使用二甲雙胍治療2型糖尿病前后HbA1c指標變化；納入患者880例，其中治療組439例，對照組441例。異質性檢驗表明各研究間異質性較低（P=0.10，I2=48%），采用固定效應模型進行Meta分析。分析結果顯示：MD=-0.89，95%CI（-1.02，-0.76），P＜0.000 01，提示六味地黃丸聯合二甲雙胍降低患者HbA1c的效果優于單獨使用二甲雙胍。Meta分析結果見圖5。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Resutls for literature screening

表1 納入文獻一般特征表Table 1 General data of the included studies

2.4.3 空腹血糖（FPG） 共有10篇文獻[6-12，14-16]觀察了六味地黃丸聯合二甲雙胍與單獨使用二甲雙胍治療2型糖尿病前后FPG指標的變化；納入患者1 106例，其中治療組552例，對照組554例。異質性檢驗表明各研究間異質性較高（P＜0.1，I2=76%），分析其異質性來源，采用Meta回歸，以日劑量、總干預人數、療程為協變量，未能發現異質性來源，故采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示：MD=-1.20，95%CI（-1.46，-0.93），P＜0.000 01，提示治療組降低患者FPG的效果優于對照組。Meta分析結果見圖6。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估的總體評價結果Figure 2 Overall evaluation results for the risk of bias in the 12 included studies

圖3 各納入文獻的偏倚風險評估結果Figure 3 Evaluation results for the risk of bias in each included study

圖4 2組總有效率的Meta分析結果Figure 4 Meta-analysis results for the overall efficacy in the two groups

2.4.4 餐后2 h血糖（2h-PBG） 共有10篇文獻[6-12，14-16]觀察了六味地黃丸聯合二甲雙胍與單獨使用二甲雙胍治療2型糖尿病前后2h-PBG指標的變化；共納入患者1 106例，其中治療組552例，對照組554例。異質性檢驗表明各研究間異質性較大（P＜0.1，I2=87%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示：MD=-1.49，95%CI（-1.95，-1.03），P＜0.000 01，提示治療組降低患者2h-PBG的效果優于對照組。Meta分析結果見圖7。

圖5 2組HbA1c降低效應的Meta分析結果Figure 5 Meta-analysis results for the decrease of HbA1c in the two groups

圖6 2組FPG降低效應的Meta分析結果Figure 6 Meta-analysis results for the decrease of FPG in the two groups

圖7 2組2h-PBG降低效應的Meta分析結果Figure 7 Meta-analysis results for the decrease of 2h-PBG in the two groups

針對納入文獻的各組異質性較大，為分析其異質性來源，遂進行Meta回歸，以療程、日劑量、總干預人數為協變量，結果顯示，日劑量（P＜0.05）對異質性影響較大，究其原因可能與不同的日劑量對2h-PBG的改變明顯不一致有關，但不排除其他原因導致的異質性來源。

針對日劑量＞1.5 g和≤1.5 g進行亞組分析，有8項[6-8，10-14]研究日劑量為1 g或1.5 g，2項研究日劑量為1.7 g[9，15]。結果發現，與對照組相比，在日劑量≤1.5 g組，聯合用藥可明顯降低2h-PBG，差異具有統計學意義（MD=-1.53，95%CI[-2.03，-1.02]，P＜0.000 01）；而在日劑量大于1.5 g組，兩組差異無統計學意義（MD=-1.26，95%CI[-2.25，-2.08]，P=0.72）。同時提示異質性來源可能是日劑量的不同。

2.4.5 不良反應 所納入文獻僅6篇[6，9-12，15]提及不良反應，并且僅有1篇[12]給出具體數據。兩組不良反應發生率均為3.3%。對照組1例惡心，1例頭暈；觀察組1例惡心，1例疲倦，1例頭暈，提示對照組與治療組的不良反應率差異無統計學意義（P＞0.05），其余5篇文獻均提示治療期間未發生明顯不良反應，故未能進行Meta分析。

2.5敏感性分析及發表偏倚對于各效應指標逐一剔除文獻后，對剩余結果進行Meta分析，結果顯示剔除任意一項研究后，效應值未出現明顯變化，提示結果較為穩健。在Stata 14.0中采用Egger檢驗對納入的10篇含有FPB和2h-PBG指標的研究進行發表偏倚檢驗，FPG納入文獻的P=0.147（P ＞0.05），95%CI[-6.380 546，1.143 678]，提示未發現發表偏倚（圖8）。2h-PBG納入文獻的P=0.161（P ＞ 0.05），95%CI[-16.362 09，3.228 328]，提示未發現發表偏倚（圖9）。

3 討論

目前有研究表明高血糖與電壓依賴性陰離子通道（VDAC1）高表達所致的β細胞的傷害是存在偶聯的，而二甲雙胍可以抑制VDAC1離子通道的活性，產生以葡萄糖刺激胰島素分泌變弱為特征的β細胞功能紊亂[17-18]，從而達到降糖作用。祖國醫學認為糖尿病屬“消渴病”范疇，總屬先天不足，后天失養，肝腎陰虛所致內熱是其關鍵病機。六味地黃丸由牡丹皮、澤瀉、熟地黃、山藥、茯苓及山茱萸6味中藥組成，具有滋補肝腎和益精填髓的功效。研究表明，六味地黃丸在防治糖尿病方面可能與改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性有關[19]。六味地黃丸與二甲雙胍合用可增強降低血糖功效。另有學者指出，脂代謝異常與2型糖尿病息息相關。研究證實六味地黃丸能夠顯著降低自發性糖尿病OLETF（Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty）大鼠血清游離脂肪酸（FFA）的水平，同時改善肝臟局部脂肪浸潤程度，提示六味地黃丸可能通過改善OLTEF大鼠肝臟的脂肪變性程度，減輕肝臟的“脂毒性”，以取得降低血糖、減少糖尿病發生的療效[20]。一項系統評價顯示，二甲雙胍可通過抑制α-二羰基介導的載脂蛋白殘基修飾部分，從而改善高密度脂蛋白功能障礙和降低低密度脂蛋白修飾[21]。六味地黃丸可能與二甲雙胍在脂代謝方面存在協同作用。既往動物實驗發現六味地黃丸與二甲雙胍聯合用藥可減慢二甲雙胍的消除，使二甲雙胍在體內蓄積，提高藥物濃度，從而增強降低血糖作用[22]。

圖8 觀察FPG指標的文獻的Egger檢驗結果Figure 8 Egger test resutls for the studies with the observation index of FPG

圖9 觀察2h-PBG指標的文獻的Egger檢驗結果Figure 9 Egger test resutls for the studies with the observation index of 2h-PBG

本Meta分析結果顯示，六味地黃丸聯合二甲雙胍治療2型糖尿病在提高總有效率、降低HbA1c、FPG及2h-PBG方面優于單獨使用二甲雙胍，結果可為臨床運用六味地黃丸聯合二甲雙胍治療2型糖尿病提供一定的循證醫學證據。

本研究存在一定的局限性：（1）納入的研究質量整體偏低。所有研究均提及對入組受試者進行隨機化編號，有3項[6，11，12]研究明確說明隨機化序列產生方法，但未具體交代如何實施。所有研究均未具體說明如何實施盲法。（2）9項研究的結果數據完整，1項[13]研究提到安全性指標，但結果中未見到相關指標結果，2項[8，13]研究未提及安全性指標。所有研究均表明未進行選擇性報道。所有研究均未提及其他偏倚來源。（3）療程不同可能會導致一定的偏倚。（4）所有納入研究均來自中文數據庫，外文數據庫未檢索到相關研究，導致本研究的結果應用范圍有一定局限性。（5）關于安全性指標，所有納入文獻中僅有6項提及，僅1篇給出具體數據，故無法進行Meta分析，無法為使用六味地黃丸聯合二甲雙胍治療糖尿病的安全性提供參考依據。（6）FPG與2h-PBG異質性較高，但與臨床因素關系較小，可能是方法學引起的異質性，且整體合并效應較為穩健，表明異質性并不能對合并效應構成顯著影響。

綜上所述，六味地黃丸聯合二甲雙胍治療2型糖尿病較單獨使用二甲雙胍可明顯改善療效及糖化血紅蛋白指標。由于納入文獻的數量較少和質量不高，各研究設計不完善，且安全性資料不足，故本Meta分析結果仍需通過更多高質量、多中心的隨機雙盲對照試驗進一步驗證。