妊娠合并白血病22例臨床分析*

喬谷媛，陳必良，譚明華，賀媛媛，袁小宇，劉朵朵

空軍軍醫大學西京醫院婦產科(西安710032)

國外文獻報道顯示，妊娠期白血病的發病率約為1/75 000～100 000人[1-3]。臨床工作中，妊娠合并白血病給患者、血液科和產科醫生帶來了復雜的治療難題，診治時要根據患者病情，考慮到母兒雙方因素，均衡利弊，獲得最優化的治療結果?？偨Y分析妊娠期合并白血病患者的臨床表現，對今后管理妊娠期白血病患者，有重要的意義。

臨床資料

1 一般資料 收集我院自2010年5月至2018年10月收治的妊娠合并白血病患者22例，年齡21～41歲，平均年齡(28.91±5.59)歲。其中，妊娠合并急性白血病患者11例，平均年齡(29.09±7.09)歲；孕早期診斷(≤12周)3例，中孕(13～28周)診斷2例，晚孕診斷(≥28周)6例；11例中初產婦8例，經產婦3例。見表1。慢性白血病患者11例，平均年齡(28.73±3.90)歲；孕前診斷6例，孕早期診斷4例，孕中期診斷1例；該11例均為初產婦。見表2。

表1 11 例妊娠合并急性白血病的臨床表現

2 臨床癥狀與體征 由于臨床癥狀不典型，加上妊娠期生理癥狀掩蓋，患者的臨床癥狀往往被忽視。個別孕婦表現為：頭暈、乏力、發熱，進行貧血和出血傾向等?；颊呖赡艹霈F下列體征：牙齦出血，全身皮膚散在瘀斑，肝臟腫大，淋巴結腫大，胸骨壓痛或出現稽留流產，死胎等。

3 實驗室檢查 血常規，骨髓檢查穿刺檢查包括形態學檢查、免疫表型、細胞遺傳學和分子研究。

4 治療情況 孕期定期血液科，產科檢查，密切監測血常規，肝腎功、胎監、超聲等指標。

4.1 妊娠合并急性白血病：11例患者中有3例孕期化療，1例孕早期發現，化療后14+1周引產，1例孕期化療，藥物暴露28周，化療方案為HA(高三尖杉酯堿，阿糖胞苷)誘導緩解，IDAA方案鞏固強化(伊達比星，阿糖胞苷)，孕期共化療4次。2例早幼粒細胞白血病病患者均采用腫瘤細胞誘導分化劑維甲酸(ATRA)治療，另1例孕中期診斷，應用伊達比星化療1療程，孕39+1周終止妊娠。

表2 11例妊娠合并慢性白血病臨床表現

4.2 妊娠合并慢性白血?。?1例妊娠合并慢性白血病患者中，6例孕前診斷，其中1例完全緩解，孕期未用藥。1例親緣性異基因外周血干細胞移植術后出現造血干細胞移植后移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease)，孕期出現慢性粒細胞急變，應用HA(高三尖杉酯堿，阿糖胞苷)/MA(米托蒽醌，阿糖胞苷)化療，于孕31+5周死胎引產。1例孕期應用干擾素隔日治療。1例口服達沙替尼，1例口服伊馬替尼，1例孕期口服別嘌呤醇緩釋膠囊、羥基脲、雙嘧達莫。孕期診斷5例，4例孕期有口服羥基脲，甲磺酸伊馬替尼治療。

5 妊娠結局及隨訪

5.1 妊娠合并急性白血病，見表3。

表3 11 例妊娠合并急性白血病孕婦治療情況及胎兒的結局

5.1.1 母親情況：患者中分娩8例，均剖宮產出生。中孕引產2例，清宮1例。妊娠合并急性白血病未化療患者中， 1例產后2月死亡。4例失訪， 3例存活無產后并發癥。

5.1.2 新生兒結局：合并急性白血病患者出生的8例新生兒中，1例嬰兒患腎病，余家屬自訴目前檢查正常。

5.2 妊娠合并慢性白血病，見表4。

5.2.1 母親情況：3例妊娠合并慢性白血病患者分別于34周，39+2周，42周順產，2例分別于37+2周，37+4周剖宮產，其中1例為雙胎。孕早期流產2例，孕中期引產4例，其中死胎和胚胎停育各1例。3例患者失訪，8例存活。

5.2.2 胎兒情況：出生6例新生兒隨訪均體健。

表4 11 例妊娠合并慢性白血病孕婦治療情況及胎兒的結局

討 論

妊娠期白血病是一種罕見的疾病，急性髓系白血病(Acute myelocytic leukemia，AML)占妊娠合并白血病病例的三分之二[2,6]，而急性淋巴細胞白血病、慢性白血病或骨髓增生異常綜合征則很少被描述。隨著伊馬替尼和各種其他酪氨酸激酶抑制劑的應用，慢性白血病患者的預后得到了改善。我科收治的妊娠合并白血病病例中，急性和慢性白血病患者各占50%，其中6例患者孕前診斷為慢性白血病，處于緩解期。

妊娠期白血病的癥狀類似于非妊娠狀態的表現，妊娠可能掩蓋了一些臨床癥狀?；仡櫸覀兊牟±?，50%患者無特異臨床癥狀，表現為乏力、納差、面色蒼白或氣促癥狀5例(占22.73%)；3例(占13.64%)患者以腹痛，陰道出血就診；2例(占9.09%)出現皮膚瘀斑、牙齦出血。但所有病例均存在血常規異常，主要表現為白細胞異常(升高或減少)，血紅蛋白下降，血小板異常(增多或減少)。在臨床工作中要做好宣傳教育，重視孕前，孕期檢查。詳細詢問病史，如果出現類似白血病的相應癥狀，應與孕期的常見癥狀相鑒別。對不能解釋的血常規異常，需及時到?？凭驮\。

妊娠期間患白血病，患者的骨髓造血功抑制，貧血、血小板減少、感染，敗血癥；白血病細胞淤滯導致血栓風險增高，孕產婦出現DIC、產后出血、腦出血、腦梗死等并發癥發生率升高。可能導致胎盤血管阻塞，導致胎兒發育異常[7，10]。病理妊娠如子癇前期、血栓性疾病、胎盤早剝等的發生率也明顯增高，需由產科醫生和血液科醫生共同評估、管理，有指證的干預。本研究納入患者均經過多學科診治，隨訪患者中除1例術后化療后2月死亡，其余患者在圍產期均病情穩定，未出現感染，血栓，DIC等并發癥。因本研究病例有限，仍需加強隨訪，積累診治經驗。

對確診的妊娠合并白血病患者，應就妊娠的風險以及對孕婦及新生兒可能出現的潛在副作用向母親提供咨詢。目前認為妊娠與白血病的相互影響存在爭議，大致分為三類：第一，妊娠期促進白血病病情進展，因妊娠狀態下免疫抑制，機體激素水平改變，刺激休眠的白細胞-白血病復發；第二，妊娠對機體有保護作用，妊娠時機體產生大量的17-羥皮質酮及孕酮，這些激素可能發揮抗白血病作用；第三，妊娠與白血病之間無影響，妊娠本身對白血病的發生、發展、化療效果以及預后并無明顯影響[10]。

1 急性白血病 本研究妊娠合并急性白血病患者平均年齡(29.09±7.09)歲與文獻報道27歲(15～45歲)相符[4]。明確分型的急性髓性白血病AML占63.64%(7/11)，AML比急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)所占比例更多(7∶1)。目前國內外文獻報道，妊娠期白血病以急性白血病為主，妊娠早、中、晚期,哺乳期均可發病，54%孕中期診斷[4]。而我們急性白血病病例孕晚期診斷達54.55%(6/11)，可能與病例有限，孕早期發現急性白血病后已行治療性流產；部分醫生和患者缺乏認識，發現疾病診治延遲有關。

妊娠期合并白血病罕見，臨床對妊娠合并白血病患者的管理經驗有限。國內外缺乏相應指南可供借鑒，目前根據不多的病例報道針對治療妊娠期AML和APL治療的建議總結見表5[2]。在孕早期診斷急性白血病的患者建議控制好血小板計數和凝血功能，盡快終止妊娠，并立即實施常規化療，以提高孕婦的治愈率。文獻報道，在懷孕的前3個月進行化療胎兒致畸的風險顯著增加。主要畸形率達10～20 %，不良妊娠結局率可達 33%[10]。在開始化療之前，要與患者及家屬充分討論風險和獲益，本組病例中孕早發現2例，1例稽留流產，行清宮，另1例雖孕早期發現確診后已是孕中期，行化療，用藥包括：阿糖胞苷，高三尖杉酯堿，伊達比星，在第1個周期后獲得緩解，孕期化療四個周期，化療耐受性良好，妊娠晚期接受了常規的產前隨訪，足月分娩，新生兒出生體重3880g。新生兒出生后2h發現呼吸急促，考慮新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)轉新生兒科診治，目前預后良好。

表5 關于治療妊娠期AML和APL治療的建議

中孕期2例診斷患者選擇了終止妊娠，在治療性流產過程中沒有發現意外事件，所有患者隨后都接受了全劑量的常規化療。我們的經驗表明，在妊娠早期白血病患者可以接受標準誘導化療后，病情緩急后，治療性流產是一種安全的選擇[11-12]。

孕中晚期診斷的急性白血病，在這段時期化療藥物對胎兒的影響較小。對有強烈生育愿望的患者，可以繼續妊娠妊娠同時啟動化療，文獻報道，此時化療對母兒安全有益，相反，延 遲 化 療 影響母兒預后[13]。根據急性白血病種類推薦使用阿糖胞苷或全反式維甲酸(ATRA)和蒽環類藥物(如柔紅霉素)。根據如表5所示：一般36周后不建議化療。一般建議終止妊娠的時機通常在停止化后2～3周，停止化療后使孕母骨髓造血功能恢復，促進胎兒體內的化療藥物通過胎盤排泄，降低新生兒骨髓抑制的風險[5]。

也有文獻指出，若妊娠中、晚期診斷白血病，32周后以后出生的新生兒存活率大于95%，若在32周后診斷的妊娠合并白血病，可以期待至分娩結束后再進行化療[5]。

成人ALL有高度侵襲性，有研究認為診斷后應立即終止妊娠給予治療[15]。也有學者認為，孕20 周前，建議終止妊娠后立即化療[14]。孕20周后孕晚期前，可使用不包括甲氨蝶呤的治療方案。孕晚期可使用在非妊娠婦女中使用的標準方案[14]。本研究中有1例ALL患者，診斷時已近足月，于37+5周剖宮產分娩，手術順利。產后常規化療。遺憾的是該患者失訪，預后不清。

2 慢性白血病 在本研究中，慢性白血病患者11例，平均年齡28.73±3.90)歲。慢性白血病中以慢性粒細胞性白血病為主，占90.90%(10/11)。既往患慢性白血病患者占54.55%(6/11)。慢性白血病合并妊娠的患者均在妊娠早期診斷。由于慢性粒細胞白血病(Chronic myelocytic leukemia，CML)患者長期生存率提高，緩解期的CML患者開始注重生育問題。2015年美國癌癥中心和血液研究所發表的慢性白血病診治流程專家共識[3](圖1)，有利于臨床醫生參考學習。

目前常用的TKI類藥物有伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼等，研究認為尼洛替尼極少通過胎盤且無致畸作用，被認為是妊娠期毒性最低的TKI藥物[9]。伊馬替尼可與血漿蛋白高度結合，研究發現與血漿蛋白結合的伊馬替尼分子量較大，胎盤通過率也很低[3,9]。有文獻指出，達沙替尼的胎盤穿透力很強，妊娠期應禁用達沙替尼[11]。盡管達沙替尼有很好的療效，但使用這種藥物的經驗非常有限。迄今為止，只有少數關于達沙替尼在妊娠早期使用的最新研究報告，有學者描述了8例妊娠女性接受達沙替尼治療的妊娠結局， 3例接受治療性流產(2例由于患者決定，1例原因不明)；2例自然流產患者，1例38歲患者(G1P1)在孕8周時，1例33歲患者(G3P3)在9周時；3例分娩的活嬰(1例正常陰道分娩，1例剖腹產，1例分娩方式未知)[3]。本研究中有3例患者孕期口服伊馬替尼，其中2例患者自然流產(1例26歲患者孕14+1周(G1P0)，1例31歲在8周時(G1P0))，1例患者孕37+2周雙胎剖宮產。1例口服達沙替尼，孕34周，因初產臀位剖宮產，分娩新生兒體重、身高等指標正常。沒有發現孕婦、胎兒毒副作用。

圖1妊娠合并慢性白血病診治流程[3](TKI：Tyrosine kinase inhibitor酪氨酸激酶抑制劑；CMR：Complete molecular remission完全分子緩解;MMR：Major molecular response主要分子生物學緩解；IFN-a：Interferon alpha干擾素)

理論上說，應用伊馬替尼治療期間應有效避孕。對有生育要求的白血病女性患者，Sokal 評分越低，越早達MMR，且MMR持續時間越長( ≥2年) ，妊娠時停藥的安全系數越高。受孕前應避免TKI藥物暴露，建議孕前停用TKI藥物后應留有一段藥物代謝期。妊娠最初幾周時間內，母體通過單純擴散方式進行胚胎營養供給，隨后啟動胎盤血主動運輸方式。不同妊娠階段TKI類藥物暴露可影響生育結果[11]。曾有文獻指出妊娠前 3 個月伊馬替尼暴露可能增加先天性畸形風險[3]，但這一結論目前仍需要大宗的臨床數據進一步證實。妊娠期，TKI致畸作用可能是對胎兒發育至關重要的酪氨酸激酶(如c-kit或PDGFR)的非靶標抑制所致，在懷孕期間使用可能不安全，特別是在懷孕的頭3個月。多個回顧性研究孕期應用伊馬替尼可能與自發性流產，腎發育不全、突眼、半眼，尿道下裂和其他先天性畸形有關[3]。大多數研究認為，TKIs在妊娠的中、晚期使用是相對安全的[7,12]。目前仍缺乏大樣本數據，治療過程中要了解患者的意愿、獲得臨床緩解持續時間。根據孕期指標，對伊馬替尼的分子或血液學反應，動態監測疾病同時為患者進行個體化治療。

本研究中1例患者接受了α-干擾素治療。300萬單位/隔日注射，于39+2周順產一女嬰。IFN-α約19kDa，分子量大限制其通過胎盤屏障，不影響DNA合成。體外研究表明，IFN-α對白血病克隆有選擇性毒性，通過增強“免疫”調節；調節骨髓微環境調節等途徑來發揮治療白血病的作用[3]。動物研究揭示了IFN-α對大鼠和兔子的后代的沒有致畸作用，但也有研究表明，較高劑量的IFN-α會使恒河猴流產[3]。IFN-α在胎盤、羊水和胎膜中的少量存在被認為對胎兒是安全的[10]。因此，仍然建議在懷孕期間使用IFN-α，孕期IFN-α的應用對胎兒的收益大于風險[9,11]。

本研究中有45.45%(5/11)患者孕期聯合應用羥基脲治療。羥基脲是一種細胞毒性藥物，通過抑制酶的作用減少脫氧核糖核苷酸的生成來抑制DNA的合成，在TKIz制劑引入前，羥基脲通常用于治療CML，研究提示高達90%的接受羥基脲治療的CML患者可能會經歷臨床和血液學檢查的緩解。但羥基脲不延長總生存期，而且很少導致細胞遺傳學反應[3]。羥基脲分子量小，可以通過胎盤，早孕期應用有致畸作用，中、晚孕期應用雖相對安全，但文獻報道仍與胎兒宮內生長受限、子癇前期發病風險增高有關[12]。由此看出妊娠合并慢性白血病臨床用藥安全數據有待于總結。妊娠期用藥需與患者及家屬充分溝通。

白細胞單采術且需要多學科協作，使用特殊儀器，費用較高，限制臨床應用。目前不是慢性粒細胞性白血病患者維持治療推薦的方法。但能快速降低白血病淤滯和減少形成血栓的風險，但對妊娠患者來說，白細胞單采術可以避免藥物對胎兒致畸的影響，整個孕期均可使用，早孕期應用可避免藥物致畸作用，在臨近分娩等緊急情況下使用，能使白細胞水平快速下降[3，12]。

3 胎 兒 妊娠合并白血病孕婦的胎兒胎兒生長受限、流產、胎死宮內、死產及早產的風險增加。妊娠期化療會增加胚胎丟失及胎兒畸形的發生率。本組數據中2例孕早期流產，2例孕中期胎死宮內。出生的8例新生兒中，1例合并腎炎，1例產后2h后出現NRDS。其余孩子目前隨訪未見異?！，F有文獻表明白血病細胞轉移到胎兒的風險非常低，由于胎盤屏障的保護，即使白血病細胞穿過胎盤屏障也可以被胎兒自身的免疫系統清除防止白血病細胞植入發育中的胎兒體內[10]。有學者對84例在子宮內接受化療的兒童進行了長期隨訪(中位數18.7年)，這些孩子無先天性、神經性疾病或心理副作用，對學習和教育能力無明顯影響，因此認為，化療可應用于孕中期和孕晚期[14]。

近幾年，隨著輔助生殖技術的發展，白血病治療前生殖細胞冷凍案例有所報道[15]，也不失一種保留生育能力的方法。綜上所述，對所有妊娠合并白血病的患者均需要和患者家屬充分溝通，進行有效的生育管理，制定個體化治療方案，多學科協作共同保障母嬰安全。