血栓彈力圖評價阿魏酸哌嗪聯合阿司匹林對不典型膜性腎病抗凝治療的效果研究*

王自強，賈利敏， 趙 翠

河北省滄州市人民醫院腎內科(滄州 061000)

不典型膜性腎病(Atypical membranous nephropathy，AMN)是一類病理表現與繼發性膜性腎病相似，但無明顯繼發性因素的一種膜性腎病。近年來，我國AMN的發病率明顯增加，據報道其發生率約為特發性膜性腎病的兩倍[1-2]。劉志紅等[3]研究發現在我國AMN患者比例可達 67.2%，因此其治療也越來越受到重視。AMN患者血清白蛋白水平較低，體內D-二聚體水平明顯高于特發性膜性腎病患者，存在明顯的高凝狀態，因此其發生血栓栓塞性并發癥的風險明顯升高，故AMN患者的抗凝治療至關重要[4]。目前對于AMN抗凝治療常用的藥物有肝素類、抗血小板積聚藥物、華法林、活血化瘀藥物等，其中阿司匹林是較常用的抗血小板積聚藥物之一。阿魏酸哌嗪是依據中藥川芎嗪有效成分阿魏酸研制而成的，研究證明[5]，它抑制 ADP 誘導的血小板聚集，具有抗凝，降低全血黏滯度的作用。對于AMN的抗凝治療，選擇合適的抗凝藥物，正確把握并檢測抗凝效果，才能真正的改善患者預后，減少并發癥具有重要意義。血栓彈力圖(Thrombelastogram，TEG)是近年來評估凝血及纖溶功能的新型檢測方法，從凝血啟動至纖維蛋白形成及血凝塊降解和纖溶全過程動態監測凝血情況，全面反映凝血反應與血小板的相互作用，及血漿因子的活動等[6]，進而指導臨床治療。本研究采用阿魏酸哌嗪聯合阿司匹林與單用阿司匹林對照進行AMN患者的抗凝治療，應用血栓彈力圖評估上述治療方法的抗凝效果，觀察兩種藥物聯合應用對患者凝血系統及血小板功能的影響，并探索兩種藥物聯合應用的有效性和安全性。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年6月至2018年6月于滄州市人民醫院腎內科初次診斷為不典型膜性腎病的患者共63例，均行腎穿刺活檢確診，其中男34例，女29例，年齡26～64歲，平均年齡(46．7±11.5)歲；體重指數(22.4±3.9)kg/m2；其中合并高血壓者9例，急性腎功能損傷3例，血栓和栓塞8例，腎病綜合征26例。排除標準：合并感染、腫瘤、血液病、糖尿病、風濕性疾病、肝功能損害等疾病的患者。所有患者4周內均未服用任何抗凝藥物。隨機分為兩組：試驗組32例，其中男17例，女15例，平均年齡(45.2±12.9)歲，門診治療期間應用標準劑量激素[潑尼松，1mg/( kg·d)]、環磷酰胺 (0.6g/次，1次/2周)、拜阿司匹林(100mg，1次/d)及降壓、降脂等常規西醫治療，加阿魏酸哌嗪(200mg，3次/d， 國藥準字H20052333)；常規組31例，其中男17 例，女14例，平均年齡(47.4±10.8)歲，門診治療期間應用標準劑量激素[潑尼松，1mg/( kg·d)]、環磷酰胺 (0.6g/次，1次/2周)、拜阿司匹林(100mg，1次/d)及降壓、降脂等常規西醫治療，兩組患者均治療4周。兩組年齡、性別、體重指數和并發癥比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。同期選取健康體檢者10例為對照組，其中男6例，女4例，平均年齡(46.2±9.2)歲。本研究獲得滄州市人民醫院倫理委員會批準，所有對象均為自愿參加并簽署知情同意書。

2 儀器設備與檢測指標 研究對象分別在試驗前及試驗4周結束時空腹靜脈取血，注入枸緣酸抗凝管行TEG 檢測，同時測定生化指標[血清白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Cr)]、24h尿蛋白定量。血栓彈力圖檢測采用美國Haemoscope公司提供的TEG凝血分析儀(TEG-5000)及配套試劑。血栓彈力圖檢測包括檢測R值、K值、α角、MA值、CI值。

觀察治療過程中是否有出血癥狀，如皮膚黏膜出血，消化道出血(嘔血、黑便)，齒齦出血等。

3 統計學方法 選取 SPSS22.0統計學軟件對所有數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料以采用χ2檢驗，以P<0.05 表示差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組治療前后TEG各項指標比較 兩組患者治療前均檢測TEG。與對照組相比，兩組R值、K值縮短，α角、MA、CI升高，差異有統計學意義；但兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。試驗組治療前后比較，R值、K值升高，α角、CI降低，差異存在統計學意義(P<0. 05)。常規組治療前后TEG指標比較，CI減低，差異存在統計學意義(P<0. 05)，但R值、K值、α角、MA無明顯差異(P>0.05)。兩組間治療后比較，試驗組R值、K值較常規組高，α角、CI較常規組治療后低，差異有統計學意義 (P<0. 05)。見表 1。

2 兩組患者治療前后各項生化指標及尿蛋白定量的比較 兩組患者治療前血清ALB、血TC、TG、Cr、尿蛋白定量等均無統計學意義。兩組患者治療后與同組治療前比較，血清ALB升高，TC、TG、血Cr、24 h尿蛋白定量均下降，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組間治療后比較，試驗組各指標改變更顯著，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組間緩解率、不良反應發生率及安全性觀察 兩組間病情緩解率、發生皮膚黏膜出血、消化道出血、齒齦出血的情況見表3、4。兩組間相比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組治療前后TEG各指標的比較

注：兩組治療前與對照組相比較，*P<0.05；治療后與治療前相比較，△P<0.05；與常規組相比較，▲P<0.05

表2 兩組治療前后血、尿指標比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與常規組相比較，△P<0.05

表3 兩組患者緩解率比較

表4 兩組不良反應發生率[例(%)]

討 論

膜性腎病患者普遍存在高凝狀態，機體血小板的活性和聚集功能增強、促凝血因子活性增強、抗凝物質減少、高纖維蛋白原血癥等[7-8]，促使膜性腎病患者機體達到一個高凝狀態，易形成血栓栓塞性疾病，如合并有靜脈血栓栓塞癥，包括腎靜脈血栓和深靜脈血栓，并可導致肺動脈栓塞，嚴重威脅患者生命[9-10]。抗凝治療是膜性腎病的重要對癥治療，不僅能防治患者血栓栓塞性疾病，更重要的是可降低蛋白尿、減輕腎臟病變、保護腎臟功能。因此早期發現膜性腎病患者血栓風險，選擇合適的抗凝藥物，及時的監測凝血及纖溶功能對膜性腎病的治療至關重要[11]。TEG更加快捷、精確的評價凝血功能，能夠檢測和反映血小板聚集、凝血及纖溶等整個動態凝血過程，有助于指導個體化治療[12-13]。因此我們選用TEG來評測阿魏酸哌嗪聯合阿司匹林的抗凝療效。

TEG作為有效檢測抗凝療效的手段，其主要參數的意義如下：①R值：即反應時間，檢測開始到纖維蛋白凝塊第一塊形成所用的時間(振幅達2mm)，主要評估內源性凝血途徑。R值延長表示低凝狀態，抗凝劑存在或凝血因子缺乏；R值縮短表示高凝狀態時。②K值：即凝血塊形成時間，表示從R值終點到凝血塊形成所用的時間，主要反映纖維蛋白原水平及功能。K值延長表示低凝狀態；K值縮短表示高凝狀態。③α角：即凝固角，為開始形成血凝塊到最大曲線弧度做切線與水平線的夾角，表示纖維蛋白凝塊形成速率。α角小表示低凝，α角大表示高凝狀態，α角和K值均反映纖維蛋白原水平及凝血塊形成速率，但α角比K值更直觀；④MA：即血栓最大彈力度，反映血凝塊的強度，代表血小板聚集能力，其結果主要取決于血小板數量和部分功能狀態。⑤CI：即凝血指數，反映血液綜合凝血狀態。CI<-3為低凝狀態；CI>3為高凝狀態。

血栓形成過程與凝血及抗凝系統、纖溶及抗纖溶系統等有關，單一抗血小板治療不能完全阻斷血栓形成的過程，且阿司匹林應用中亦存在出血及阿司匹林抵抗等[14]，因此影響AMN患者的抗凝效果及臨床預后。本研究常規組單用阿司匹林對AMN患者進行抗血小板治療，經TEG檢測發現CI較治療前降低，但R值、K值、α角治療前后未見明顯變化，故單用阿司匹林對AMN患者進行抗血小板治療不能完全起到抗凝作用。

研究表明阿魏酸哌嗪具有抗凝，降低全血黏滯度，抑制ADP誘導的血小板聚集作用，它還可抑制血栓素釋放，其機制考慮為：①選擇性抑制血栓素合成酶的活性，抑制血小板的聚集，改善血流變學[15]。②可與血栓素發生拮抗作用；③通過抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游離，阻斷TXA2生成。此外研究發現，阿魏酸哌嗪還存在增加腎臟的血流量，減少尿蛋白和腎小球高壓力、高灌注、高濾過等作用[16]。此外，與其增加cAMP水平、抑制磷酸二酯酶的活性等有關。研究結果顯示阿魏酸哌嗪聯合阿司匹林有明顯的抗凝作用，聯合用藥對R值、K值、α角、CI的作用明顯優于單用阿司匹林者，提示聯合用藥抗凝效果優于單用阿司匹林者，聯合用藥即作用于血小板，也作用于其它凝血相關途徑有關。另有研究結果發現，聯合用藥組臨床指標的改善優于單用阿司匹林組，進一步證實了阿魏酸哌嗪在減少尿蛋白及腎臟保護方面的作用[16]。研究結果還發現聯合應用阿魏酸哌嗪和阿司匹林及單用阿司匹林者在出血不良反應上無明顯差異，提示聯合用藥未增加出血不良風險。

綜上所述，本研究證實阿魏酸哌嗪聯合阿司匹林可通過抗血小板、降低凝血因子活性及纖維蛋白原水平等顯著改善不典型膜性腎病患者的高凝狀態，延緩病情進展，改善患者預后。血栓彈力圖可全程反映凝血狀態的變化，臨床上可以用來指導AMN患者的抗凝治療。