早產兒支氣管肺發育不良短期和長期呼吸系統結局的研究進展

劉桂萍

[摘要]支氣管肺發育不良（BPD）是一種與早產有關的慢性呼吸系統疾病，主要影響<29周胎齡的早產兒。隨著不斷發展的圍生期技術，早產兒的存活率明顯增高，但隨之帶來的是日益增長的BPD患兒數量。考慮到BPD患兒數量不斷增加，提高對BPD患兒短期及長期的呼吸系統疾病的認識是很有必要的。本文對已發表的的相關文獻進行了回顧及總結，根據不同年齡階段，分別從嬰幼兒至學齡前期、學齡期至青春期這兩個階段來總結分析當前關于BPD呼吸系統預后的研究進展。以期在臨床工作中更加重視及強調個體化的隨診計劃，即根據不同年齡階段來管理及治療BPD患兒短期和長期的呼吸系統疾病。

[關鍵詞]支氣管肺發育不良，早產，呼吸系統結局

[中圖分類號] R722? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）6（b）-0021-05

[Abstract] Bronchopulmonary dysplasia （BPD） is a chronic respiratory disease associated with preterm birth， primarily affecting preterm infants <29 weeks of gestational age. With the development of perinatal technology， the survival rate of premature infants is significantly increased， but with the increase in the number of children with BPD. Given the increasing number of children with BPD， it is necessary to raise awareness of short- and long-term respiratory diseases in children with BPD. In this paper， the published related literatures are reviewed and summarized. According to different age stages， the current research progress on the prognosis of BPD respiratory system is summarized from infants to preschool， from school age to adolescence. In order to pay more attention to and emphasize the individualized follow-up plan in clinical work， it manages and treats short-term and long-term respiratory diseases of children with BPD according to different age stages.

[Key words] Bronchopulmonary dysplasia; Preterm birth; Respiratory outcomes

支氣管肺發育不良（BPD）最早是由Northway等[1]提出，之后經過不斷修訂及完善，于2000年由美國國立兒童健康與人類發育研究所（NICHD）提出BPD的定義為，任何氧依賴（>21%）超過28 d的新生兒，如果胎齡≤32周的患兒就在矯正胎齡36周評估;胎齡>32周的患兒則在生后56 d評估或出院時需吸入氧濃度（FiO2）。FiO2分為3個方面，包括輕度：未用氧;中度：FiO2<30%;重度：FiO2≥30%或需機械通氣[2]。BPD是早產兒最常見的并發癥，對患兒、家庭和衛生保健系統有短期和長期的嚴重不良后果[3]。近二十年以來，這種并發癥的發生率在早產兒中仍居高不下，大約45%的胎齡<29周早產兒被診斷為BPD[4]。雖然在過去十年中，BPD患兒的死亡率有所下降，但BPD患兒后期治療及護理對衛生服務有巨大的需求，遠遠超出新生兒期的重大衛生負擔[5]。近期由Bhandari等[6]發表的一篇關于BPD的患兒從新生兒重癥監護病房（NICU）出院后治療最新進展的綜述中指出，雖然在早期和晚期BPD患兒護理方面有許多進展，但已確診的BPD患兒的門診管理數據非常缺乏，除了可見的短期治療效果外，長期隨訪跟蹤此類患兒預后的數據非常欠缺。顯然，目前對于BPD患兒后期的肺部改變尚缺乏明確的認識，且隨著日益增長的BPD患兒數量，其將來的呼吸系統結局如何，作為臨床工作者應該如何管理這些患兒。因此，本文旨在回顧近年已發表的相關文獻，分別從嬰幼兒至學齡前期、學齡期至青春期這兩個階段來總結分析這些患兒的呼吸系統結局。

1嬰幼兒期及學齡前期

1.1呼吸系統感染率、呼吸道藥物使用率、再入院率

在一項對98例早產兒2歲時呼吸道疾病的橫斷面研究中，Unal等[7]指出了在早產兒中BPD患兒后期更易患呼吸道疾病、使用呼吸道藥物及再入院率也更高。研究表明，>1歲的患兒因呼吸道感染再入院次數較≤1歲患兒有所減少，但喘息發生率卻較≤1歲患兒明顯增高。更令人驚訝的是BPD患兒相對于支氣管哮喘、變態反應疾病患兒，喘息的發生率更高。猶景貽等[8]回顧性分析了121例2歲BPD患兒，發現這些患兒后期更易發生呼吸系統疾病，其中喘息發生率偏高。這將導致臨床上部分BPD患兒常被誤診為哮喘，需長期使用支氣管舒張劑以及吸入激素。但根據目前現有研究，有學者認為BPD為哮喘的一個高危因素[9]，但部分學者認為暫時不能認為BPD作為一種獨立的危險因素，會增加兒童和青少年哮喘的風險[10]。<5歲的BPD患兒均有較高的再次住院率，通常因為呼吸系統疾病而再次住院。Hong等[11]的一項回顧性研究中，顯示BPD患兒因為呼吸系統疾病再次入住院率高于非BPD患兒，且這些患兒后期的大多數呼吸系統疾病與呼吸道合胞病毒（RSV）相關。有學者認為，BPD患兒后期的大多數呼吸系統疾病與RSV相關[11]。也有學者認為，這可能是由于BPD患兒出生后肺發育不成熟，新生兒期接受高氧和機械通氣治療后導致小氣道病變及氣道高反應性所致。

1.2肺功能

肺功能檢查在呼吸系統疾病中具有重要的地位，但嬰幼兒及學齡前期兒童常難以配合完成常規檢測，目前針對<6歲兒童的肺功能檢測方法有潮氣呼吸法、阻斷法、嬰幼兒體描儀法、部分胸腹腔擠壓法、脈沖振蕩法，部分患兒如能配合檢測行常規通氣法[12]。以上哪種方法最為合適，根據目前現有研究尚無定論。研究發現，在生命的前5年，BPD患兒即可表現出明顯的氣道功能障礙。姚麗平等[13]在對早產兒臨床隨訪中顯示，在1歲時所有隨訪早產兒行潮氣呼吸法檢測肺功能，發現BPD組較非BPD組呼吸頻率（RR）和潮氣量時呼氣峰流速（TEF）增加，而呼氣達峰時間（TPEF/TE）、潮氣量（VT）和呼氣達峰容積（VPEF/VE）減少，反應了BPD患兒存在更嚴重的氣道阻塞。Mello等[14]同樣觀察到了在是否患有BPD的早產兒之間存在肺力學的差異，但不同的是在最后的隨訪中，這些差異將縮小。在這項前瞻性臨床試驗中，共納入了102例平均胎齡為（29±2）周的早產兒，其中17例為BPD患兒，分別在出院以及糾正胎齡4～8個月時通過嬰幼兒體描儀法檢測肺功能，BPD患兒與非BPD患兒比較顯示，其肺順應性（Crs）、VT差異有統計學意義。并且Crs、VT值與正常嬰兒比較均顯著降低。但是在第二次試驗中（即糾正胎齡4～8個月）兩組患兒的Crs、VT并沒有觀察到差異。這可能是由于隨著肺部的發育，BPD患兒的肺力學都得到了改善。根據BPD定義，有人提出BPD的嚴重程度和隨后的肺功能結果有關。Thunqvist等[15]根據BPD定義將55例BPD患兒分為輕度、中度和重度，分別在糾正胎齡6～18個月時通過嬰幼兒肺功能檢測顯示，在最初診斷為輕度、中度和重度的BPD患者的肺功能結果提示，功能殘氣位時最大呼氣流速（Vmax FRC）、用力肺活量（FVC）、0.5 s的強制呼氣容積（FEV 0.5）、呼氣中段流速（MEF 50）、功能殘氣量（FRC）在不同程度的BPD中統計學上并無差異，僅有呼吸道的順應性（Cso）差異有統計學意義。因此僅僅根據不同程度的BPD來評估患兒氣道阻塞的預后是欠妥的。在Lombardi等[16]的一項前瞻性隊列研究中顯示，根據強迫振蕩肺功能檢查和阻斷法肺功能檢測手段，極早產兒BPD在學齡前兒童肺功能指數受損情況以及呼吸疾病高于足月兒，胎齡大小似乎對BPD后期肺功能結局有更大的影響。因此，預防早產的發生才是減少BPD患兒的一個手段。

1.3肺部影像學

雖然目前BPD的定義不再強調影像學改變，但有學者提出肺部影像學結果有助于動態評估BPD肺部結構的變化，及時發現其并發癥。猶景貽等[8]發現雖然X線及CT檢查均對BPD有檢出意義，但CT的檢出率更高。已有系統綜述研究表明[17]，胸部CT掃描顯示有85%的BPD患者出現了肺部結構異常，但也有學者發現CT結果與肺功能和呼吸系統癥狀成負相關。最終，作者指出了需要一個標準化的CT評分系統來量化指標，這樣才可能作為預測BPD患兒肺部結構異常及呼吸道并發癥的一個預測因子[18]。但是CT掃描輻射大，很多醫療機構都不會將胸部CT作為首要檢查。相對于CT，磁共振作為一種無輻射的檢查，可能更容易被接受。近期有項研究發現，新生兒肺MRI可以獨立評估BPD的肺部結構異常，描述疾病的嚴重程度，并比任何單獨的標準臨床測量更準確地預測短期預后。Higano等[19]將42例新生兒根據BPD定義分為20例重度BPD、6例中度BPD、7例輕度BPD以及9例未患BPD新生兒，通過評估在平靜呼吸下的肺部磁共振的檢查結果顯示，肺部磁共振評分結果可以用來預測BPD患兒呼吸道的短期預后。研究發現，在不需要鎮靜或電離輻射的情況下，早期新生兒的肺MRI可以獨立地量化新生兒BPD的肺部結構異常，并比任何單獨的標準臨床測量結果更好地預測肺部短期結局。由于肺MRI可以安全地用于連續的評估，這項技術可能會被用于定義與早產相關的新生兒肺部疾病的預后，這也是值得我們期待的。除以上肺部影像學檢查，Hysinger等[20]在探討重度BPD的新生兒纖維支氣管鏡檢查的結果、處理方法及安全性中，回顧性分析了27例重度BPD在重癥監護病房中接受纖維支氣管鏡檢查，提出了纖維支氣管鏡既可以診斷也可以治療新生兒重度BPD，是一種安全有效的方法。但由于缺乏大量隨機對照試驗（RCT）研究，此種方法是否適合所有重度BPD患兒以及長期預后如何尚無定論。

2學齡期及青春期

2.1呼吸系統感染率、呼吸道藥物使用率、再入院率

相對于BPD患兒5年內短期的呼吸系統疾病預后研究，人們更關注BPD的長期呼吸系統疾病預后。Vom Hove等[21]研究納入56例極早產低出生體重兒，分為BPD組（n=28）與非BPD組（n=28），對兩組早產極低出生體重兒隨訪期間顯示，在9～10歲時BPD組相對于非BPD組呼吸系統發病率、接受藥物使用率（分別為36% vs 8%、21% vs 0%）均明顯增高。同時研究顯示，在BPD患兒中，持續呼吸系統癥狀每周發生>1次的概率更高。雖然兩組在無癥狀、經醫生診斷為哮喘及變態反應性疾病的患病率無差別，但BPD的患兒更多接受哮喘藥物的治療。關于再入院率，在挪威進行的一項對極早早產兒5～11歲的住院率和呼吸系統發病率的前瞻性研究中顯示，雖然在整個研究期間，67例（29%）極早早產兒和7例（13%）對照組住院率（OR值為2.90，95%CI為1.25～6.72）。但入院的主要原因是外科手術，只有12%是由于呼吸原因造成的，并且不受新生兒支氣管肺發育不良（BPD）或低胎齡（25周）的影響。在5～11歲入院率明顯低于0～<5年。雖然與2～5歲的年齡段相比，住院和呼吸系統疾病的發病率有所下降，但入院率、呼吸系統癥狀、呼吸道藥物的使用率仍比非BPD患兒更為常見[22]。

2.2肺功能

為了關注BPD患兒長期的生活質量，更多研究傾向于BPD患兒的長期肺功能改變，同時年長兒肺功能檢查也更易于進行，常用常規通氣法。為了研究在BPD患兒中的氣道阻塞演變，Doyle等[23]發現在早產組中，那些在新生兒時期有BPD的患兒在8～18歲的肺容量測定值都有顯著的降低，除了8歲時的第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）。所有的肺活量指標在8～18歲均下降，除了zFVC在增加，zFEV1/FVC和zFEF 75%隨著時間的推移而惡化。與無BPD組相比，有強有力的證據表明，除zFVC外，BPD組的所有肺活量測定變量都在8～18歲之間惡化。Fortuna等[24]在隨訪28例BPD患兒中發現，EP-BPD組的肺活量值（z分數）明顯低于對照組，尤其是在顯示氣流阻力的參數zFEV1。其同樣證實了在后表面活性劑時代出生的兒童表現出明顯的氣流限制，尤其是在BPD患兒中，8～12歲的時候出現了異常的氣道生長軌跡，肺功能下降。近年的研究主要集中在后表面活性時代，早產兒中仍有約1/3的BPD患兒，BPD患者的氣道阻塞較無BPD的早產兒更嚴重，更重要的是，在兒童早期形成的氣流受限會在青少年時期惡化，這凸顯了采取干預措施來減少伴隨長期氣道阻塞的氣道重構的必要性。但也有研究顯示，并未發現健康相關的生活質量（HRQOL）和肺功能參數之間有任何聯系。盡管BPD患兒的肺功能受損，但BPD患兒的HRQOL與健康的同齡人不相上下，而且比哮喘患兒好[25]。也有研究表明[26]，相對于健康同齡人，BPD患兒青少年時期仍會有不同程度的運動耐力下降。但近期在一項RCT研究中顯示[27]，適當運動可以改善BPD遠期肺功能、提高運動耐受性、運動能力。

2.3肺部影像學

在Simpson等[28]的一項關于早產兒肺結構變化的研究中，在早產兒9～11歲時行胸部CT檢查。在分析早產兒胸部CT的異常及其程度中，無BPD組（n=50），BPD組（n=83），與沒有BPD的兒童相比，BPD患兒在胸部CT掃描中有更廣泛的結構性肺病，早產兒的CT評分從0～17分，而BPD組的得分為0～26分，最高為50分，得分越高說明肺部結構越差。其中，線性和三角形的胸膜下模糊影是最常見的異常，在BPD患兒中更為嚴重。在吸氣相CT掃描中，肺不張、肺實變以及馬賽克征的區域也更廣泛。其他CT改變BPD和非BPD組沒什么差異。影像學的動態監測，可能預測BPD患兒引發慢性阻塞性肺疾病的可能性，但預測能力如何仍有待進一步研究。

3小結與展望

在表面活性劑時代，BPD有不同的病理生理學基礎、不同的臨床表現和影像學改變，而不再是先前定義的經典BPD。相對于哮喘，人們對這些差異在兒童和成年后的臨床病程和肺功能的影響尚缺乏深入的研究。有學者強調BPD不是一個單一的疾病，有可能是某種綜合征。一些學者認為BPD是一種多基因疾病，由環境共同作用形成。近年來，關于BPD的定義爭論不已，如何尋得一種更準確的定義是將來研究發展的目標。關于BPD治療方面，Bryan等[29]發現氣管內注入過表達的TSG-6可減輕大鼠BPD模型肺組織的炎癥反應，改善肺部結構。提示增加肺部TSG-6表達可能改善BPD患兒的呼吸系統預后。此外，目前已有許多研究者在尋找BPD的生物標志物[30]，如果能尋找和發現新的生物標志物，是推動臨床定義更新、更準確和應用偏差更小的重要基礎，也將能更加準確的評估預后。重要的是新的生物標志物的發現可能會尋得一種對BPD更有效的新療法從而改善預后。

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（收稿日期：2018-12-19? 本文編輯：劉克明）